На протяжении последних десятилетий ишемические инсульты остаются одной из наиболее важных медико- социальных проблем в связи с высокими показателями заболеваемости и смертности [1, 2]. Решение данной проблемы в определенной степени ограничено сложностью изучения патогенеза этих состояний вследствие выраженного полиморфизма обусловливающих подавляющее большинство ишемических инсультов изменений сердечно-сосудистой системы и головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии (АГ). Во второй половине прошлого века появились основанные на представлениях о гетерогенности нарушений мозгового кровообращения клинические классификации, которые начали использовать для выбора целенаправленной тактики лечения и вторичной профилактики ишемических инсультов, а также для стандартизации при проведении клинических испытаний и эпидемиологических исследований. Международное признание, в том числе в Российской Федерации, получила этиопатогенетическая классификация TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment). [3–5]. Однако значительная частота инсульта с неустановленной причиной (до 30–40%) свидетельствовала о недостаточной определенности критериев диагностики вариантов инсульта, выделенных в этой классификации [6, 7].

Отмеченный в последние десятилетия активный рост клинико-диагностических возможностей, прежде всего появление высокоинформативных модификаций магнитно-резонансной томографии мозга, сопровождался уточнением классификации TOAST. Это позволило в несколько раз снизить частоту инсульта с неустановленной причиной [8, 9]. В уточненной версии этой классификации, Stop Stroke Study (SSS), определены критерии очевидного, вероятного и возможного характера ведущих патогенетических подтипов ишемического инсульта — атеросклероза крупной артерии, кардиоаортальной эмболии и окклюзии мелкой артерии.

Появление ряда других классификационных систем связано с насущной потребностью в совершенствовании этиопатогенетической классификации инсульта в соответствии с современными возможностями его диагностики и лечения [10–15]. В них продолжают оставаться предметом дискуссии наиболее значимые критерии диагностики основных подтипов инсульта, отмеченных в классификации TOAST, и предлагаются дополнительные признаки этих подтипов. К наиболее дискуссионным можно отнести следующие вопросы: минимальная степень выраженности одиночного и множественного атеросклеротического стеноза (атеростеноза) церебральных артерий, при которой развиваются нарушения мозгового кровообращения; величина, локализация и другие морфологические особенности инфарктов при разных подтипах инсульта; значение разнообразных диффузных и мелкоочаговых изменений мозга в диагностике гипертонического лакунарного инсульта, относящегося к подтипу «окклюзия мелкой артерии». Некоторые классификационные системы предлагают на основании определенных клинико- морфологических признаков выделять инсульты с тем или иным механизмом развития, как в рамках существующих патогенетических подтипов, так и в отдельный подтип.

Обширную и наиболее достоверную информацию о механизмах развития ишемических нарушений мозгового кровообращения дают патоморфологические исследования при условии детальной оценки изменений мозга и сердечно-сосудистой системы. Эти исследования приобретают особенно важное значение в сопоставлении с данными предшествующего обследования пациентов, позволяющего уточнить критерии клинико-инструментальной диагностики патогенетических подтипов инсульта. Актуальность патоморфологических исследований и клинико-патоморфологических сопоставлений, охватывающих многообразие патогенеза ишемических изменений мозга при атеросклерозе, АГ и весьма частом их сочетании, подчеркивает немногочисленность таких работ и противоречивый характер полученных данных.

Целью настоящего исследования было уточнить возможности клинической диагностики патогенетических вариантов ишемического инсульта, связанных с атеросклерозом и АГ.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Проведено клинико-патоморфологическое сопоставление в 125 случаях ишемического инсульта, наблюдавшихся в Научном центре неврологии с 1990 по 2015 г. Критерии включения пациентов в исследование: умершие мужчины и женщины в возрасте 45–74 лет с инфарктами мозга. Критерии исключения: отсутствие сосудистой патологии в виде атеросклероза аорты и церебральных артерий, АГ, ишемической болезни сердца (ИБС). Среди пациентов преобладали мужчины (78%), средний возраст пациентов составил 62 года. Атеросклероз аорты и церебральных артерий разной степени выраженности в сочетании с АГ выявлен во всех случаях, а различные формы ИБС — в 64% случаев. Летальный исход в большинстве случаев был обусловлен отеком мозга при наличии крупных инфарктов или кровоизлияний, а при отсутствии таковых — тромбоэмболией легочной артерии, сердечно-сосудистой недостаточностью, связанной с ИБС, а также почечной или полиорганной недостаточностью, возникшей при тяжелом инфекционном заболевании.

Патогенетический подтип инсультов устанавливали в соответствии с классификацией SSS-TOAST, ориентируясь на критерии того или иного подтипа [8]. Для этого оценивали информацию, полученную при компьютерной томографии (56% случаев) или магнитно-резонансной томографии мощностью 0,5 и 1,5 Тесла (44%), а также данные об изменениях аорты и церебральных артерий, полученные в результате цветового дуплексного сканирования магистральных артерий головы, в том числе в сочетании с транскраниальной допплерографией с эмболодетекцией (16% случаев), компьютерной томографической ангиографией (28%) или магнитно-резонансной ангиографией (34%). Учитывали данные анамнеза о предшествующих инсульту эпизодах нестабильности сердечной деятельности и артериального давления (АД), данные офтальмологического и эндокринологического обследования, электрокардиографии, включая холтеровское мониторирование (сутки и более), а также трансэзофагеальной эхокардиографии (22%).

При патоморфологическом исследовании учитывали характеристику инфарктов мозга — локализацию, величину, вид (белый или геморрагический), степень организации; изменения артерий от дуги аорты до мелких сосудов поверхности мозга включительно — эмболы, осложненные атеросклеротические поражения (кровоизлияние в атеросклеротическую бляшку (АСБ), ее изъязвление, тромбоз), степень выраженности атеростеноза (в соответствии с методикой клинико- инструментального исследования); состояние ликворной системы; наличие мелких кровоизлияний и расширенных периваскулярных пространств (криблюр). Устанавливали выраженность связанных с атеросклерозом и АГ изменений сердца, наличие кардиогенных эмболов в ветвях брюшной аорты.

При микроскопическом исследовании уточняли осложненные атеросклеротические поражения, характер окклюзии крупных и мелких поверхностных артерий, мелкоочаговых изменений мозга; оценивали состояние перивентрикулярного белого вещества. В каждом случае вырезали 5–10 блоков мозга размерами 2,5 х 3 см и толщиной 0,5 см. Исследование крупных артерий проводили на блоках такой же толщины, вырезанных перпендикулярно продольной оси сосуда. Для микроскопии парафиновые срезы толщиной 5–6 мкм окрашивали гематоксилином Карацци и эозином, с помощью методов Вейгерта–Ван-Гизона (для оценки изменений артерий) и Клювера–Барреры (для оценки состояния белого вещества). Анализ полученных данных позволял установить причину каждого инфаркта.

Для выявления различий использовали непараметрический критерий Манна–Уитни при уровне значимости р < 0,05. Обработку результатов проводили с помощью программы Statistica (StatSoft Inc.; США), версия 13.3.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В соответствии с классификацией SSS-TOAST, 76 инсультов (из 125) выделены в подтип «атеросклероз крупной артерии» на основании выявления изменений артерий на стороне инфаркта в виде окклюзии или атеростеноза, как выраженного (≥ 50%), так и умеренного (30–49%), при отсутствии патологии сердца и аорты с высоким риском эмболии. При клинико-инструментальном и последующем патоморфологическом исследовании установлены четыре причины инсультов этого подтипа: критический атеростеноз (70–90%) одной артерии — 10%; множественный атеростеноз — 33%; обтурирующий тромбоз в области АСБ (атеротромбоз) — 44%; артерио- артериальная тромбоэмболия (13%), при которой в сосудах, расположенных проксимально области окклюзии, выявляли АСБ с пристеночным тромбом (рис. 1).

Возникновение инсульта в случаях со стенозом одной артерии было обусловлено внезапным и значительным увеличением объема АСБ вследствие обширного кровоизлияния или пристеночного тромбоза. Обтурирующий тромбоз возникал при деструктивных процессах в АСБ, таких как истончение и разрушение покрышки в области очагов атероматоза и кальциноза. Степень сужения просветов сосудов в случаях с множественным стенозом колебалась от 30 до 70%, причем в 10 наблюдениях (из 25) его максимальная выраженность не превышала 50%. Установлено разнообразие величины и локализации инфарктов с небольшим преобладанием (в 1,5 раза, p < 0,05) крупных инфарктов (рис. 2).

Отмечено, что окклюзия или стеноз одной артерии определяют возникновение инфарктов строго в бассейне измененного сосуда, тогда как при множественном стенозе возникают очаговые изменения в области смежного кровоснабжения и лакунарные инфаркты. Как показало микроскопическое исследование, в пределах и вблизи инфарктов в зонах смежного кровоснабжения и лакунарных инфарктов имеются артерии с «перекалибровкой» просвета в сторону его уменьшения вследствие склероза внутренней оболочки или пролиферации ее элементов с образованием дополнительной внутренней эластической мембраны. В этих случаях отсутствовали сахарный диабет, окклюзии, выраженные атеростенозы и тяжелые гипертонические изменения экстра- и интрацеребральных артерий диаметром 200–500 мкм в области исследованных очагов, рассматриваемые в качестве основных причин мелкоочаговых ишемических повреждений мозга [3, 14, 16, 17].

В подтип «кардиоаортальная эмболия» выделили 32 инсульта на основании отсутствия стеноза церебральных артерий ≥ 50% на стороне инфаркта и выявления патологии сердца и аорты с высоким риском эмболии. При этом установлено почти двукратное преобладание фибрилляции предсердий (p < 0,05), которую рассматривают как наиболее распространенную причину кардиогенного эмболического инсульта [18, 19] (рис. 3).

Посмертное исследование подтвердило наличие эмбологенной АСБ в дуге аорты и отмеченных форм ИБС, причем морфологическим маркером мерцательной аритмии служил мелкоочаговый склероз миокарда предсердий. В артериях, расположенных проксимально по отношению к области окклюзии, обнаруживались АСБ, суживающие просвет не более чем на 30%, в которых отсутствовали изменения, определяющие возможность эмболии.

Инфаркты при этом подтипе инсульта могли занимать основную часть бассейна внутренней сонной или средней мозговой артерии, но чаще бассейн 1–2-х ветвей средней или передней мозговой артерии (62% случаев). Системный характер эмболии и наличие геморрагического компонента в инфарктах определялись в 40 и 47% случаев соответственно, причем установленная при патоморфологическом исследовании кардиогенная эмболия ветвей брюшной части аорты с развитием инфарктов в почках и селезенке имела бессимптомный характер в связи с небольшими размерами очагов (1–2 см).

Классификация SSS-TOAST допускает возможность установления подтипа «кардиоаортальная эмболия» при обнаружении признаков очевидной эмболии из сердца и аорты, что, однако, может вызывать определенные трудности. Так, в результате эхокардиографии и посмертного исследования тромбы в сердце были обнаружены всего в 12 случаях (из 31), а окклюзия церебральных артерий выявлена только в половине случаев, главным образом при локализации эмболов во внутренней сонной или средней мозговой артерии. Выявление окклюзии оказалось невозможным при госпитализации пациентов спустя четыре и более суток от момента дебюта инсульта вследствие известного феномена «исчезающей окклюзии», обусловленного спонтанной фрагментацией эмболов и дистальной миграцией их фрагментов. Этот феномен нашел свое отражение и в ряде посмертных наблюдений, в которых эмболия ветвей средней или передней мозговой артерии верифицировалась только в результате микроскопии с обнаружением тромбоэмболов в мелких артериях мягкой мозговой оболочки вблизи инфаркта.

Небольшое число инсультов (17) отнесено к подтипу «окклюзия мелкой артерии» на основании обнаружения инфаркта диаметром ≤ 20 мм в бассейне пенетрирующих артерий полушария или ствола мозга при отсутствии изменений экстра- и интракраниальных артерий на стороне очагового поражения в виде окклюзии или стеноза, в том числе умеренного. Выявленные очаги размерами 1–2 см в 11 случаях инсульта располагались в области колена и заднего бедра внутренней капсулы, в 6 случаях — в таламусе и глубоких отделах основания моста. Их расценивали как гипертонические лакунарные инфаркты, что подтверждало наличие эпизодов повышения АД до 180/110 мм рт. ст. и выше в анамнезе и при госпитализации, выявление ангиопатии сетчатки глаз по гипертоническому типу и гипертрофия миокарда левого желудочка сердца. При патоморфологическом исследовании гипертонические лакунарные инфаркты, как и атеросклеротические, имели меньшие, чем при нейровизуализации, размеры (0,5–1,5 см), что связано с их организацией. Подтверждена патогенетическая связь этих инфарктов с АГ, так как в непосредственной близости к очагам определялись артерии с характерными для этого заболевания изменениями — гиалинозом или организующейся плазморрагией с фокусами фибриноидного некроза, сопровождающимися резким сужением просветов вплоть до полного закрытия.

Следует отметить наличие множественных инфарктов, включая «немые», в одном и том же артериальном бассейне в 49% случаев инсульта подтипа «атеросклероз крупной артерии». Основную часть «немых» ишемических очагов составили одиночные и множественные лакунарные инфаркты (54 из 78), связь которых с АГ исключали при микроскопии. Остальные бессимптомные инфаркты были малыми корковыми, которые возникали при наличии критических атеростенозов и окклюзий мелких артерий поверхности мозга, но чаще всего вследствие выраженных стенозов более крупных артерий, как и лакунарные инфаркты.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Исследование продемонстрировало разнообразие ишемических повреждений мозга и изменений сердечно- сосудистой системы в случаях сочетания атеросклероза церебральных артерий, ИБС и АГ. Клиническая диагностика этих изменений требует использования комплекса методов, которые, как показала данная работа, необходимо выполнять в течение первых 1–3 суток от момента дебюта инсульта. Современные методы исследования дают обширные сведения о морфологии ишемического инсульта. Так, цветовое дуплексное сканирование магистральных артерий головы позволяет не только с точностью до 95% определить степень стеноза, но также одновременно обнаружить изъязвления, кровоизлияния и другие структурные особенности АСБ, с которыми ассоциирован повышенный риск развития инсульта [20]. Широкие возможности верификации кардиогенной эмболической патологии связаны с активным использованием эхокардиографии и холтеровского мониторирования, а также с внедрением в клиническую практику долгосрочного электрокардиографического мониторинга (30 суток и более) и магнитно-резонансной томографии сердца [21–23]. Методы нейровизуализации дают исчерпывающую информацию об острых очаговых повреждениях мозга, диффузном изменении белого вещества и состоянии церебральной перфузии, а также позволяют визуализировать осложненные атеросклеротические поражения [24–26]. Магнитно- резонансная ангиография стала методом выбора в диагностике изменений интракраниальных артерий, включая окклюзии и стенозы перфорирующих артерий в области их отхождения, которые относят к основным причинам мелкоочаговых повреждений мозга [27].

Настоящее исследование является одной из немногочисленных российских работ, в которой на основании патоморфологической верификации показаны высокие возможности диагностики ведущих патогенетических подтипов ишемического инсульта (атеросклероз крупной артерии, кардиоаортальная эмболия, окклюзия мелкой артерии) при использовании комплекса современных клинико-инструментальных методов, а также основных морфологических критериев этих подтипов, выделенных в классификации SSS-TOAST. Кроме того, в исследовании отмечен непостоянный характер рассматриваемых в литературе дополнительных признаков подтипа «кардиоаортальная эмболия» — системный характер эмболии и наличие геморрагического компонента в инфарктах, и подтипа «атеросклероз крупной артерии» — возникновение множественных инфарктов, включая «немые», в одном и том же артериальном бассейне [8, 28]. Небольшое количество гипертонических лакунарных инсультов не позволило определенно судить о значении других характеристик, отмеченных в литературе в качестве дополнительных маркеров этих инсультов (диффузное снижение плотности белого вещества и криблюры, обусловленные персистирующим отеком, расширение желудочковой системы и субарахноидального пространства в области борозд полушарий, мелкие кровоизлияния, сочетание клинически значимых лакунарных инфарктов с такими же «немыми» инфарктами, расположенными в другом артериальном бассейне) [13]. Тот или иной признак обнаружен не более чем в двух случаях инсульта как при нейровизуализации, так и в результате патоморфологического исследования.

Высокая информативность имеющихся в настоящее время клинико-инструментальных методов, по нашему мнению, позволяет проводить более углубленную диагностику патогенетических вариантов инсульта. Углубленная дифференциальная диагностика особенно важна для подтипа «атеросклероз крупной артерии», в котором, согласно полученным клинико-инструментальным и патоморфологическим данным, объединены инсульты, обусловленные различными причинами — критическим атеростенозом или артерио-артериальной тромбоэмболией интракраниальной артерии, атеротромботической окклюзией экстра- или интракраниальной артерии, а также множественным атеростенозом с максимальной степенью его выраженности ≥ 50%. Более низкая величина максимального стеноза при множественном атеросклеротическом поражении по сравнению с одиночным стенозом может быть связана с наличием локальных препятствий для коллатерального кровообращения, осуществляемого посредством анастомозов виллизиева круга и артериальной сети поверхности мозга. Следует, по-видимому, согласиться с мнением тех авторов, которые в случаях инсульта, возникающем при множественном стенозе, предлагают оценивать не его максимальную степень выраженности, а суммарный стеноз церебральных артерий [15].

Инфаркты при множественном атеростенозе развивались по механизму сосудистой мозговой недостаточности, учение о которой было разработано еще в 1950-х гг. D. Denny-Brown и E. Corday. Согласно этому учению, возникновение инфарктов зависит не только от локальных препятствий кровотоку, но и от состояния общей гемодинамики. В соответствии с известным в ангионеврологии принципом «последнего луга» Шнайдера– Цюльха, при нарушениях общей гемодинамики очаги ишемии появляются прежде всего в наиболее удаленных от основного источника кровоснабжения участках мозга, т. е. в областях смежного кровоснабжения ветвей внутренних сонных и/или позвоночных артерий, которые остаются интактными при достаточном уровне системного АД и общего объема кровотока. Областями, наиболее удаленными от артерий поверхности мозга, являются глубокие отделы полушарий и моста мозга, что определяет возможность развития в них лакунарных инфарктов. В наших наблюдениях с множественными стенозами о возникновении инфарктов в областях смежного кровоснабжения и лакунарных инфарктов по механизму сосудистой мозговой недостаточности свидетельствовали эпизоды нестабильности АД с тенденцией к гипотонии, которые предшествовали дебюту инсультов и были связаны с приступом стенокардии, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности при постинфарктном кардиосклерозе, а также с избыточным приемом антигипертензивных средств. Патоморфологической особенностью отмеченных инфарктов было наличие в них стенозированных артерий со склеротическими изменениями стенок, что может быть расценено как адаптивная реакция в ответ на редуцированный кровоток, обусловленный атеростенозом проксимально расположенных крупных артерий. Наличие особенностей патогенеза и отчетливых дифференциально-диагностических признаков инсультов, возникающих по механизму сосудистой мозговой недостаточности, позволило выделить их в отдельный «гемодинамический» подтип в классификации, разработанной в Научном центре неврологии [11, 28].

Актуальность углубленной дифференциальной диагностики патогенетических вариантов инсульта отражена и в других классификациях инсульта. В одной из них в рамках подтипа «атеросклероз крупной артерии» особым образом выделяют инсульты, не только возникающие по механизму сосудистой мозговой недостаточности, но и обусловленные атеростенозом или атеротромбозом артерии поверхности мозга с развитием окклюзии пенетрирующего сосуда в области его отхождения, а также аорто- и артерио-артериальной эмболией [14]. Эти обособленные патогенетические варианты инсульта рассмотрены в некоторых клинических исследованиях последних лет, посвященных дальнейшей разработке целенаправленных методов лечения и профилактики ишемических нарушений мозгового кровообращения, оправданной с позиции современной персонализированной медицины [29, 30].

ВЫВОДЫ

Исследование продемонстрировало многообразие патогенеза ишемических изменений мозга в случаях сочетания атеросклероза церебральных артерий, ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии и, вместе с тем, возможность эффективной клинической диагностики ведущих патогенетических подтипов ишемического инсульта на основании критериев, отмеченных в последней версии классификации TOAST. Высокая информативность имеющихся в настоящее время методов исследования позволяет, по нашему мнению, более дифференцированно подходить к установлению причины ишемического инсульта, что в полной мере отвечает персонализированной направленности современной медицины. Такого подхода требует подтип «атеросклероз крупной артерии», к которому относятся инсульты, обусловленные различными изменениями одной церебральной артерии — критическим атеростенозом, атеротромботической окклюзией и артерио-артериальной эмболией, а также инсульты, возникающие по механизму сосудистой мозговой недостаточности. Последние заслуживают особого внимания, так как их патогенетическую обособленность определяет триада специфических признаков: корковые и корково- подкорковые инфаркты в зонах смежного кровоснабжения или лакунарные инфаркты в глубоких отделах полушарий или моста мозга; множественные атеростенозы (включая контрлатеральные), максимальная степень выраженности которых может не превышать 50%; экстрацеребральные факторы редукции мозгового кровотока, предшествующие инсульту.