Согласно международной базы данных OMIM, число нозологических форм орфанных наследственных болезней (ОНБ) составляет около 7000–8000. Большая часть из них (более 80%) относится к редким, т. е. встречается реже, чем 1 случай на 1 млн [1]. На частые ОНБ приходится 10–20% нозологических форм, однако число больных с этими заболеваниями составляет более 60% [2, 3]. Отягощенность населения ОНБ по результатам исследований варьирует от 5 до 17 на 1000 человек [4], при этом основная его доля проходится именно на детское население (> 2%), в связи с их сниженной выживаемостью и  приспособленностью при тяжелых нозологиях. ОНБ манифестируют в 30% случаев при рождении и в 87% случаев — к завершению пубертатного периода [5]. Проблема ОНБ имеет большую значимость как для здравоохранения, так и для общества в целом, так как многие случаи таких заболеваний характеризуются высокой инвалидизацией и летальностью — не менее 35% детской смертности в развитых странах связано с ОНБ [2, 3].

Для ОНБ характерны изменчивость и неоднородность показателей кумулятивной распространенности и разнообразия ОНБ для разных стран и популяций, которая также проявляется в генетической гетерогенности [6]. Современные знания о генетическом грузе в популяциях человека, разнообразии, распространенности и гетерогенности ОНБ среди детского населения незначительны, основные публикации как в России, так и в других странах посвящены анализу данных по госпиталям либо проведены в конкретных этнических популяциях [2, 7–16]. В РФ клинические популяционно-генетические исследования ОНБ среди детского населения с регистрацией максимально возможного числа заболеваний в отдельных субъектах федерации проводятся только в рамках ФГБНУ «МГНЦ» и находятся в процессе дальнейших разработок. Показана дифференциация популяций как по распространенности отдельных нозологий, так и по кумулятивной распространенности ОНБ, что подтверждает необходимость изучения каждого региона для возможности оптимизации регион-специфической помощи пациентам [17–20].

Цель исследования — изучить ОНБ среди детского населения Республики Северная Осетия – Алания (РСО-А).

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Проведено медико-генетическое обследование населения РСО-А. На предмет выявления ОНБ осмотрено население разных возрастных групп всех восьми сельских районов и г. Владикавказа. Обследование населения проводили в соответствии с созданным более 40 лет назад коллективом ФГБНУ «МГНЦ» протоколом обследования небольших по численности популяций РФ (ранга района и малых городов) и апробированным за прошедший период на 15 субъектах РФ (110 сельских районов). Протокол опубликован ранее [21–24]. Выявление пациентов с врожденной и предположительно наследственной патологией осуществляли через врачей и фельдшеров медицинских учреждений республики при помощи разработанной анкеты. Анкета представляет собой перечень симптомов (неврологических, офтальмологических, дерматологических, скелетных, эндокринологических, генетических и пр.) различных ОНБ, распределенных по основным медицинским специальностям. В дополнение к полученным спискам использовали данные медикосоциальной экспертизы (МСЭК) и прочих медицинских и социальных источников. Учитывая, что каждый симптом может быть характерен не для одного заболевания, а как правило для группы болезней, совокупная клиническая картина предполагает выявление максимально возможного числа случаев ОНБ (поражающих как отдельные системы, так и многие органы). Осмотр семей и пациентов разных возрастных групп осуществляли в ходе консилиума специалистов различных медицинских специальностей, что дало возможность выявить широкий круг ОНБ [20–24]. Верификацию диагнозов проводили на основании клинических, инструментальных и лабораторных методов (биохимические, цитогенетические, молекулярногенетические и др.).

Количество реально обследованного населения РСО-А (период 2017–2023 гг.) составило 543 817 человек, в том числе 145 560 (26,77%) детей от 0 до 18 лет (табл. 1) Проведен эпидемиологический анализ ОНБ у детского населения РСО-А.

С учетом гетерогенности многих ОНБ для подтверждения определенного типа наследования (аутосомно-доминантного — АД, аутосомно-рецессивного — АР и Х-сцепленного — Х-сц.) проведен сегрегационный анализ, показавший правильность полученного распределения: р = 0,27 ± 0,06 (ожидаемая 0,25) при АР наследовании и р = 0,49 ± 0,04 (ожидаемая 0,5) для АД наследования [25–26].

Расчет кумулятивной распространенности или генетического груза ОНБ на 1000 обследованных по популяциям проведен по формуле: n / (N / 1000), где n — число больных, N — численность детей. Ошибка к значению показателя генетического груза ОНБ рассчитана по формуле ((n/N) × (1 – (n / N)) / N) / 0,5 × 1000, где n — число больных, N — численность детей [25–26]. 

Для анализа разнообразия ОНБ составлен перечень заболеваний, рассчитана их распространенность (n / N) на 100 000 детей. Генетический груз и распространенность Х-сцепленных ОНБ подсчитаны для мальчиков. Сравнение показателей генетического груза проведено методом χ² [17–26].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Кумулятивная распространенность ОНБ у детского населения РСО-А

В результате всестороннего обследования населения РСО-А среди детского населения выявлен 1241 пациент (из 1037 семей) с различными нозологическими формами ОНБ, что составило 58,62% от общего числа выявленных больных разных возрастных групп в данном регионе — 2115 больных из 1489 семей. Проведен расчет генетического груза ОНБ в г. Владикавказе и восьми сельских районах РСО-А.  

Рассчитана кумулятивная распространенность (на 1000 детей) детского населения РСО-А (в г. Владикавказе, Ардонском, Правобережном, Кировском, Алагирском, Дигорском, Ирафском, Пригородном и Моздокском районах) основными типами ОНБ (АД, АР и Х-сц.) (табл. 2).

Выявлена изменчивость кумулятивной распространенности по субпопуляциям от 5,48 ± 0,621 (1 : 196) в г. Беслане до 30,91 ± 4,137 (1 : 34) в сельской местности Ирафского района (табл. 2). Анализ 17 субпопуляций показал, что в сельской местности кумулятивная распространенность всех типов ОНБ более чем в 2 раза выше, чем в городах и райцентрах (χ²АД = 54,35; χ²АР = 48,89; χ²X-сц. = 29,46; χ²Сум. = 136,18; d.f. = 16; р < 0.05), что характерно для популяций РФ [17–20].

Средняя распространенность в рассматриваемой выборке составила 1 : 117 детей, т. е. около 1% детей имеет диагноз ОНБ. Данный показатель колеблется в широких пределах — от 1 : 34 в сельской местности Ирафского района (более 2% детей) до 1 : 196 (0,5%) в г. Беслан.

Сравнительный анализа кумулятивной распространенности  наследственных болезней у детского населения обследованных популяций РФ

Проведен сравнительный анализ кумулятивной распространенности наследственных болезней у детского населения обследованных популяций РФ, включая полученные данные по РСО-А. Необходимо отметить, что доля суммарного количества больных детей от всех выявленных пациентов с ОНБ составила 58,62% (1241/2117 соответственно), хотя доля всего детского населения в республике — 26,77%.

Сравнение значений кумулятивной распространенности АД, АР и Х-сц. заболеваний у детского населения показало, что генетический груз ОНБ у детей в сельской местности выше, чем в городах и райцентрах (табл. 3). Проведенный анализ показал дифференциацию и различия данного показателя между сельским и городским населением. В сельских популяциях у детей получена наибольшая распространенность: 1 : 65 — в РСО-А, 1 : 69 — в Карачаево-Черкессии, 1 : 79 — в Удмуртии, 1 : 85 — в Кировской области, при среднем значении для «села» 1 : 97, т. е. более чем 1% детей. В малых городах и райцентрах диапазон распространенности составил от 1 : 144 в Карачаево-Черкессии до 1 : 301 в Ростовской области [17–20].

Как следует из табл. 3 и рисунок, полученные значения средней распространенности ОНБ (1 : 117) в настоящем исследовании среди детей РСО-А схожи с данным показателем в других обследованных нами регионах РФ (в Татарстане — 1 : 103, в Башкирии — 1 : 146, в Чувашии — 1 : 200, в Удмуртии — 1 : 173, в Ростовской области —

1 : 149, в Кировской области — 1 : 130, в КарачаевоЧеркесской республике — 1 : 99). Важно, что средняя распространенность у детей составляет 1 : 130, т. е. 1% детей имеет диагноз ОНБ, что необходимо учитывать при формировании профилактических программ и программ по лечению орфанных заболеваний.

Разнообразие ОНБ у детского населения РСО-А

В РСО-А среди детского населения выявлен 1241 больной из 1037 семей с различными формами ОНБ. Разнообразие ОНБ — 241 нозологическая форма: 109 с АД-типом наследования, 102 с АР и 30 нозологий с Х-сц. Наибольшее число больных (n = 880, 70.91%) зарегистрировано в группе частых 57 (23.65%) нозологий ОНБ, наименьшее (n = 87, 7.01%) в группе редких 87 (36.10%) заболеваний (табл. 4).

Большинство заболеваний встречались в ранее обследованных популяциях РФ. В табл. 5 представлено разнообразие частых (чаще, чем 1 : 30 000) ОНБ в РСО-А, средняя распространенность в семи ранее обследованных регионах европейской части РФ (ЕРФ) и данные частоты встречаемости заболеваний по данным международной базы Orfanet [6, 17–20].

Особенностью обследованной популяции является высокая распространенность 11 заболеваний (на 100 000 детей): миотоническая дистрофия среди детей — 6,87 (1 : 14 556), прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна — 37,10 (1 : 2696 мальчиков), нейрофиброматоз I типа — 18,06 (1 : 7661), врожденная миастения, 12 тип — 3,44 (1 : 29112), врожденный Х-сц. ихтиоз — 12,37 (1 : 8087 мальчиков), синдром Мартина–Белл — 9,62 (1 : 10327 мальчиков), синдром Ретта — 8,24 (1 : 12130 мальчиков), ахондроплазия — 9,62/  (1 : 10397), АР несиндромальная нейросенсорная тугоухость 70,76 (1 : 1413), редкая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (дефицит 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 2) — 6,18 (1 : 16173). Все пациенты с вышеперечисленными заболеваниями генотипированы, определена локусная и аллельная гетерогенность. С высокой распространенностью в четырех семьях выявлен ранее не зарегистрированный нами синдром брахидактилии типа Е — амелогенеза — умственной отсталости — нанизма 11,28/100 000. Данный синдром представлен в Orfanet, но не картирован.

Остальные заболевания встретились в РСО-А со схожими для других регионов и европейскими данными Orfanet показателями частоты встречаемости [6, 17–20]. Однако хотелось бы отметить высокую распространенность во всех регионах недифференцированной олигофрении, выявленной со всеми типами наследования: АД, АР и Х-сц. в РСО-А (13,74/100 000; 39,85/100 000 и 35,72/100 000 мальчиков соответственно), суммарная распространенность составила 1 : 1400 детей.

Таким образом проведенный анализ ОНБ показал наличие региональных особенностей спектра и необходимость создания специфических региональных профилактических программ.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Число работ по изучению кумулятивной распространенности, разнообразия и особенностей распространения ОНБ среди детского населения в мировой практике ограничено [2, 7–16], в РФ такие исследования проводятся только коллективом ФГБНУ «МГНЦ». Проведенное изучение кумулятивной распространенности ОНБ среди детского населения РСО-А показало изменчивость данного показателя в 17 субпопуляциях региона: от 5,48 ± 0,621 (1 : 196) в г. Беслане до 30,91 ± 4,137 (1 : 34) в сельской местности Ирафского района. Показаны повышенные более чем в 2 раза величины генетического груза у детского сельского населения 17 субпопуляций по сравнению со значениями в малых городах и райцентрах. Данная ситуация наблюдается по всем ранее обследованным в РФ семи популяциям детей [17–20].

Средняя распространенность ОНБ (1 : 117) среди детей РСО-А (табл. 3 и рисунок) в настоящем исследовании аналогична данным по кумулятивной распространенности в ранее изученных нами регионах РФ (диапазон значений — от 1 : 200 в Чувашии до 1 : 99 в Карачаево-Черкессии). Важно, что средняя распространенность у детей составляет 1 : 130, т. е. 1% детей имеет диагноз ОНБ, что соответствует представленным данным в работах зарубежных коллег [2, 3]. Как для ученых, так и для практического здравоохранения и общества необходимо акцентировать, что доля суммарного количества пациентов с ОНБ в популяциях приходится именно на детей — 58,62% от всех выявленных пациентов в республике, что наблюдается и в других регионах. Средняя доля пациентов с ОНБ детского возраста от всех выявленных больных в восьми обследованных субъектах РФ составила 43,5% (от 35% в Кировской области до 58% в РСОА), хотя доля всего детского населения в обследованных регионах колеблется от 17,80% в Кировской области до 26,77% в РСОА. Такая ситуация обусловлена высокой летальностью и сниженной приспособленностью генотипов при ряде частых ОНБ [2, 3, 17–20].

Разнообразие ОНБ составило 241 заболеваний (109 с АД-наследованием, 102 с АР и 30 с Х-сц.). Наибольшее число больных (n = 880, 70,91%) отмечено в группе частых (чаще, чем 1 : 30 000) нозологий ОНБ — 57 (23,65%). Проанализированы спектр частых ОНБ и их распространенность в РСО-А (табл. 5), а также проведено сравнение со средней распространенностью в семи ранее обследованных регионах европейской части РФ (ЕРФ) и данными международной базы Orfanet [6, 17–20].

Особенностью обследованной популяции является высокая распространенность одиннадцати заболеваний, из которых три ранее не встречались в наших исследованиях (на 100 000): врожденная миастения 12-го типа (ген GFPT1) — 3,44 (1 : 29 112); редкая форма, встречающаяся в мировой практике у 1% пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников (дефицит 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 2 — ген HSD3B2) — 6,18 (1 : 16173); синдром брахидактилии типа Е — амелогенеза — умственной отсталости — нанизма 11,28 (не картирован).

С высокой распространенностью среди детей (на 100 000) выявлена врожденная миотоническая дистрофия 1-го типа — 6,87 (1 : 14 556), обусловленная экспансией тринуклеотидного повтора в гене DMPK, прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна — 37,10  (1 : 2696 мальчиков), нейрофиброматоз I типа — 18,06 (1 : 7661), врожденный Х-сц. ихтиоз — 12,37 (1 : 8087 мальчиков), синдром Мартина–Белл — 9,62 (1 : 10327 мальчиков), синдром Ретта — 8,24 (1 : 12 130 мальчиков), ахондроплазия — 9,62 (1 : 10 397), АР несиндромальная нейросенсорная тугоухость 70,76 (1 : 1413). Все пациенты с вышеперечисленными заболеваниями генотипированы, определена локусная и аллельная гетерогенность.

ВЫВОДЫ

Население РСО-Алания характеризуется специфическим спектром ОНБ, обусловленных редкими мутациями, некоторые из которых не встречаются или встречаются гораздо реже в других популяциях мира и РФ. Обращает на себя внимание более высокая распространенность данного спектра патологий в сельских популяциях. Выявленные показатели свидетельствуют о необходимости разработки специализированных регион-специфических программ для профилактики детской инвалидности. А тот факт, что наследственная патология у детей характеризуется тяжелым течением, является частой причиной ранней летальности, разработка методов ее профилактики — обязательное направление снижения детской смертности. В целом полученные в настоящем исследовании данные важны с практической точки зрения, а также вносят вклад в мировую науку по фундаментальным эпидемиологическим исследованиям ОНБ.