Перитонеальный канцероматоз (ПК), представляющий собой диссеминацию злокачественных клеток по брюшине, является одним из наиболее тяжелых проявлений метастазирования при колоректальном раке (КРР) и раке желудка (РЖ). Данная патология сопряжена с исключительно неблагоприятным прогнозом, резким снижением качества жизни и ограниченной эффективностью стандартных системных подходов. При КРР ПК выявляют у 10–15% пациентов на момент первичной диагностики IV стадии, а в течение жизни с перитонеальной диссеминацией сталкиваются до 20–25% больных; медиана общей выживаемости (ОВ) без лечения не превышает 5–7 месяцев, увеличиваясь лишь до 10–16 месяцев при использовании современных режимов FOLFOX или FOLFIRI [1, 2].

Единственным методом, достоверно продлевающим жизнь отобранным пациентам (индекс PCI < 20), остается циторедуктивная хирургия с гипертермической интраоперационной химиоперфузией (CRS/HIPEC), обеспечивающая пятилетнюю ОВ на уровне 30–40%, однако доля кандидатов на данное вмешательство не превышает 20–30%. Ситуация при РЖ еще более драматична: синхронный ПК регистрируют у 25–35% пациентов, метахронный рецидив после гастрэктомии развивается у 30–50% больных, а медиана ОВ без терапии составляет всего 3–4 месяца, достигая 6–12 месяцев на фоне платиносодержащей химиотерапии [3]. Иммунотерапия ингибиторами PD-1 демонстрирует неоднозначные результаты из-за иммуносупрессивного микроокружения брюшины, что диктует острую потребность в препаратах, способных преодолевать фармакокинетические барьеры.

На этом фоне закономерно возрос интерес к малоинвазивной технологии аэрозольной внутрибрюшинной химиотерапии под давлением (PIPAC). Метод заключается в лапароскопическом распылении цитостатиков в виде аэрозоля под стабильным пневмоперитонеумом (12 мм рт. ст.), что обеспечивает гомогенное распределение препарата и преодоление интерстициальной гипертензии опухолевых узлов при минимальном системном всасывании [4]. Клиническая эффективность PIPAC убедительно подтверждена проспективными исследованиями: объективный гистологический регресс по шкале PRGS достигается в 60–75% случаев, контроль асцита наблюдается у 70–85% больных, а медиана ОВ при метахронном канцероматозе РЖ достигает 15,4 месяцев [5]. Процедура позволяет проводить повторные вмешательства каждые 4–6 недель, осуществлять динамическое молекулярногенетическое профилирование опухоли через биопсии и безопасно комбинируется с системной терапией, позволяя реализовывать концепцию тотальной циторедукции [6].

Тем не менее, современная PIPAC-терапия имеет существенные ограничения. Глубина пенетрации стандартных препаратов ограничена 1–3 мм, что не позволяет химиопрепаратам воздействовать на крупные очаги канцероматоза и ведет к селекции химиорезистентных клонов [7]. Кумулятивная токсичность при многократных циклах проявляется нефротоксичностью цисплатина, кардиотоксичностью доксорубицина и периферической нейропатией от оксалиплатина, что лимитирует количество возможных процедур [8]. Эти факторы обусловливают необходимость разработки инновационных агентов, выходящих за рамки традиционных цитостатиков. Диапазон современных фармакологических препаратов включает пептидные биомолекулы, способные проникать в гиповаскуляризированную строму [9]. Среди них выделяются конъюгаты BT1718 (таргетированный на MT1-MMP/MMP14) и PEN-221 (нацеленный на рецептор SSTR2), онколитический пептид LTX-315, индуцирующий иммуногенную клеточную гибель, а также радионуклидные препараты 177Lu-DOTA-TATE и пептиды к мишени CLDN18.2 для таргетной радионуклидной терапии [10–12].

Особый интерес представляет отечественный синтетический пептидный препарат «Инг-Рас», разработанный в ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России. Его механизм действия основан на высокоспецифичном аллостерическом связывании с переключателем II (switch II) эффекторного домена мутантного KRAS (включая мутации G12D и G12V), который в результате блокирует взаимодействие онкобелка с RAF, прерывая сигнальные каскады MAPK/Erk [13]. Включение D-аминокислот в структуру пептида обеспечивает его протеолитическую стабильность в агрессивной среде асцитической жидкости, амфифильность позволяет преодолевать клеточную мембрану без транспортных систем, а селективность к KRAS-зависимым клеткам гарантирует минимальную токсичность для нормальных тканей [14].

Таким образом, интеграция таргетных пептидных платформ, подобных «Инг-Рас», в протоколы PIPAC знаменует переход от паллиативного купирования симптомов к стратегии долгосрочного контроля онкологического заболевания. Способность данных молекул проникать в глубинные слои опухолевых имплантов потенциально способна трансформировать естественное течение нерезектабельного перитонеального канцероматоза, существенно повышая медиану общей выживаемости прогностически неблагоприятной когорты пациентов.

Целью настоящего исследования было оценить эффективность таргетного пептида «Инг-Рас» при интраперитонеальном введении методом PIPAC у пациентов с диссеминированными опухолями ЖКТ на основе долгосрочного наблюдения в течение 30 месяцев после завершения этапа наблюдения.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

На базе ФГБУ «РНЦРР» разработан оригинальный препарат — пептидный ингибитор Ras-GTPase «Инг-Рас» и проведены его первые клинические испытания. «Инг-Рас» таргетно воздействует на молекулярную мишень и обладает способностью к внутриклеточному проникновению за счет включения в структуру интернализуемой последовательности (СРР, cell penetrating peptides) [13]. Оценка первичной эффективности входила в задачи 2-го этапа I/IIa фазы протокола клинического исследования (КИ) № 2022-1-«Инг-Рас» «Проспективное открытое нерандомизированное многоцентровое I/IIa фазы исследование с адаптивным дизайном безопасности, переносимости и первичной эффективности, с установлением максимально переносимой дозы препарата на основе ингибитора RAS-ГТФазы («Инг-Рас») для лечения пациентов с диагнозом опухоли желудочнокишечного тракта, включая пациентов с перитонеальным канцероматозом».

I/IIa фаза КИ была разделена на два этапа; основными задачами 1-го этапа была оценка переносимости и безопасности препарата «Инг-Рас», определение максимально переносимой дозы и анализ фармакокинетики препарата при его интраперитонеальном (внутрибрюшинном) введении с помощью внутрибрюшинной аэрозольной химиотерапии под давлением (PIPAC) пациентам с диагнозом опухоли желудочно-кишечного тракта, в том числе с перитонеальным канцероматозом.

Основные критерии включения пациентов в исследование: проведенное ранее хирургическое вмешательство при раке желудка (РЖ) Т3–Т4 стадий, раке ободочной или прямой кишки Т3–Т4 стадий; прогрессирование ранее радикально пролеченного РЖ или колоректального рака в виде изолированного перитонеального канцероматоза; подписанное письменное информированное согласие пациента; возраст от 18 до 75 лет; адекватные показатели лабораторных анализов и статус ECOG не более 2.

Критерии исключения: наличие системных метастазов (включая ЦНС); злокачественные опухоли других локализаций; декомпенсированные сопутствующие заболевания (ХСН ≥ 3 ФК NYHA, неконтролируемая гипертензия, печеночная или почечная недостаточность, цирроз печени Класс A-С по Чайлд–Пью); острые инфекции (включая ВИЧ и гепатиты В/С) или выраженные нарушения свертываемости крови; беременность или грудное вскармливание; недавно проведенные химио- и лучевая терапия (менее четырех недель); прием антикоагулянтов в терапевтических дозах; тяжелая периферическая нейропатия; психические расстройства или социальные факторы, препятствующие соблюдению протокола; предполагаемая продолжительность жизни менее трех месяцев, участие в другом исследовании в течение последнего месяца или наличие любых других состояний на усмотрение исследователя.

Пациент исключался из исследования при отзыве информированного согласия, возникновении дозолимитирующей токсичности (на первом этапе) или нежелательных явлений, препятствующих участию, беременности, ошибочном включении, нарушении протокола или необходимости назначения запрещенной терапии, а также если продолжение участия противоречит интересам пациента, при потере связи с ним или прекращении всего исследования спонсором либо регуляторными органами.

В рамках I этапа планировалось включить до 18 пациентов с последовательным включением пациентов на каждом дозовом уровне по схеме «3 + 3». В итоге, в рамках I этапа было включено 11 пациентов:

в 1-ю когорту (доза ИП — 0,45 мг/кг) было включено 4 пациента;

во 2-ю когорту (доза ИП — 0,9 мг/кг) было включено 3 пациента;

в 3-ю когорту (доза ИП — 1,8 мг/кг) было включено 4 пациента.

Включение дополнительных пациентов в 1-ю и 3-ю когорты было связано с досрочным выбытием пациентов из этих когорт; при этом досрочное выбытие не было связано с проявлениями дозолимитирующей токсичности.

В рамках II этапа в исследование были включены и проанализированы данные 35 пациентов, соответствующих всем критериям включения и не имеющих ни одного критерия невключения. С учетом небольшого числа пациентов и того, что на первом этапе пациенты 3-й когорты получали аналогичную схему введения препарата «Инг-Рас», двукратное введение в дозе 1,8 мг/кг, данные этих пациентов были использованы при оценке эффективности в этой статье. Распределение пациентов с установленным диагнозом колоректальный рак (КРР) представлено в табл. 1. В табл. 2 приведены данные для пациентов с диагнозом РЖ.

Группа исторического контроля (на этапе II): пациенты с диагностированной опухолью желудочно-кишечного тракта, осложненной канцероматозом брюшной полости или с высоким риском этого осложнения, после хирургического вмешательства с последующей химиотерапией.

Статистическая обработка

Анализ выполнен в среде R версии 4.2.2 (R Core Team, 2023) с использованием RStudio 2023.06.1. Все статистические тесты проводили в популяции, включенной в исследование, в соответствии с заранее установленными определениями анализируемых групп. Для оценки эффективности применяли метод Каплана– Мейера. Первичными параметрами эффективности были следующие: общая одно- и двухгодичная выживаемость, кумулятивная частота рецидивов и срок наступления рецидива.

Далее была проведена сравнительная оценка эффективности лечения препаратом «Инг-Рас» при его интраперитонеальном введении методом PIPAC с данными исторического контроля.

База исторического контроля для данной статьи формировалась ретроспективно на основе анализа данных, опубликованных в открытой медицинской печати и профильных международных регистрах.

Процесс формирования базы включал следующие этапы.

1. Определение критериев сопоставимости. Для обеспечения валидности сравнения были подобраны исторические когорты со строгим соответствием ключевым прогностическим параметрам исследуемой группы.

Основными критериями отбора служили следующие: – диагноз: КРР или РЖ;

• стадия заболевания: III–IV стадии, включая изолированный перитонеальный канцероматоз после циторедуктивных вмешательств;
• предшествующее лечение: пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство (резекцию первичной опухоли) и получившие стандартную системную химиотерапию (режимы FOLFOX/FOLFIRI при КРР, платиносодержащие схемы при РЖ);
• статус ECOG: функциональный статус пациента не более 2 баллов;
• временной интервал: данные отбирали из публикаций за последние 5–7 лет, чтобы исключить влияние устаревших протоколов лечения на результаты выживаемости.

2. В качестве источников популяционных и когортных показателей использовали международные онкологические реестры: SEER (США, статистика 2026 г.) [15–16], Cancer Research UK [17–19]; Национальные российские регистры [20–21]; данные Американского онкологического общества (American Cancer Society, ACS, отчеты «Cancer Facts & Figures» 2025–2026 гг.) [22–26]. Результаты крупных метаанализов и обзоров, ключевых рандомизированных исследований III фазы [27–37], например, проспективные исследования ингибиторов KRAS G12C, предоставляющие актуальные медианы выживаемости без прогрессирования.
3. Из отобранных публикаций извлекали средние значения и диапазоны для следующих конечных точек:

• одногодичная и двухгодичная общая выживаемость;
• частота прогрессирования заболевания;
• кумулятивная частота рецидивов (DFS) за первый и второй годы наблюдения;
• медиана безрецидивной выживаемости (PFS) — как от даты постановки диагноза, так и от даты хирургического вмешательства.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка безопасности, проведенная по данным I фазы [38], показала следующее:

• дозолимитирующая токсичность не достигнута на дозе 1,8 мг/кг;
• статистически значимые изменения: общий белок (p = 0,00028), лейкоциты (p = 0,007), лимфоциты (p = 0,0008) — находятся в пределах физиологической нормы;
• показатели ЭКГ и ЭхоКГ стабильны;
• побочные явления: кратковременные подъемы температуры, незначительные боли;
• благоприятный профиль безопасности по сравнению с химиотерапией (стандартные режимы дают grade 3–4 токсичность в 40–60% случаев).

Анализ первичной эффективности препарата «ИнгРас», проведенный спустя 30 месяцев после окончания периода наблюдения КИ фазы I/IIa, позволил более детально оценить ряд важных параметров и углубить результаты первичной оценки эффективности «Инг-Рас», проведенные спустя 12 месяцев после КИ [39].

В табл. 3 представлены результаты сравнения группы «Инг-Рас» и исторических данных, полученных из открытых источников.

Для пациентов с установленным диагнозом КРР показано, что группа характеризуется высокой долей пациенток женского пола (76%), не свойственной статистическому распределению. По данным официальной статистики, мужчины болеют колоректальным раком на 15–30% чаще, что обусловлено совокупностью поведенческих факторов (более высокая распространенность курения и злоупотребления алкоголем), особенностями гормонального фона и метаболизма железа, а также различиями в диете [40]. Отдаленные метастазы имели 47,62% пациентов; 23,81% — канцероматоз брюшины, что в когорте сравнения соответствует крайне неблагоприятному прогнозу. Несмотря на тяжесть исходного состояния популяции, одногодичная общая выживаемость достигла 95,24%, существенно превышая исторические показатели для аналогичных стадий, варьирующиеся в пределах 65–85% [41]. Двухгодичная выживаемость составила 80,95%, тогда как литературные данные по стандартной химиотерапии указывают на диапазон лишь 50–65%.

Частота прогрессирования заболевания зафиксирована на уровне 28,57%, что значительно ниже ожидаемых 40–60% для генерализованных форм КРР. Показатели безрецидивной выживаемости также свидетельствуют о фундаментальных изменениях в естественном течении заболевания: средняя продолжительность ремиссии от момента постановки диагноза составила 44,16 месяца, а от момента хирургического вмешательства — 40,71 месяца, в то время как медиана выживаемости при IV стадии в мировой практике обычно не превышает 12–18 месяцев. Частота рецидивов в первый год наблюдения оказалась минимальной и составила всего 4,72% против типичных 20–30% в когорте сравнения.

Сравнительный анализ с современными зарубежными таргетными агентами подтверждает высокий терапевтический потенциал исследуемого препарата. Селективные KRAS G12C-ингибиторы, такие как соторасиб, адаграсиб и диварасиб, демонстрируют объективный ответ в диапазоне от 9,7 до 29,1% и медиану выживаемости без прогрессирования (PFS) около 4–6,5 месяцев, будучи при этом ограниченными узким молекулярным подтипом мутации.

В группе РЖ в I/IIa фазе клинического исследования «Инг-Рас» преобладали мужчины (65%), что соответствует показателям общей эпидемиологии РЖ. Когорта характеризовалась высокой степенью агрессивности опухолевого процесса, что подтверждается наличием отдаленных метастазов у 23,53% больных и канцероматоза брюшины — крайне прогностически негативного фактора — у 47,06% участников (пятилетняя выживаемость при канцероматозе < 10%). Несмотря на тяжесть исходной когорты, включение пептидного ингибитора RAS-ГТФазы «Инг-Рас» в комбинированную схему терапии позволило достичь одногодичной общей выживаемости на уровне 76,47%, что существенно превышает исторические показатели для IV стадии заболевания, традиционно не превышающие 40–60%. Двухгодичная общая выживаемость достигла 47,06%, тогда как литературные данные по стандартным режимам химиотерапии указывают на диапазон лишь 20–30%. Медиана общей двухгодичной выживаемости, рассчитанная методом линейной интерполяции, составила 13,24 месяцев.

Частота прогрессирования заболевания за период наблюдения составила 52,94%, что демонстрирует снижение относительно ожидаемых популяционных значений в 60–80%. Показатели безрецидивной выживаемости также отражают значительно увеличенное время контроля над заболеванием: средняя продолжительность ремиссии от момента постановки диагноза составила 26,44 месяца, а от хирургического вмешательства — 25,99 месяца, что превышает исторический контроль (медиана 9–12 месяцев для диссеминированного РЖ). Частота рецидивов зафиксирована на уровне 23,53% в первый год и 29,41% во второй год, что ниже типичных показателей 30–50% и 15–30% соответственно.

Оценка долгосрочной первичной эффективности в зависимости от гистологического типа опухоли

Анализ распределения пациентов по гистологическому типу заболевания в рамках клинического исследования IIa фазы препарата «Инг-Рас» выявляет существенные различия в генезе и прогностическом потенциале исследуемых когорт КРР и РЖ. В общей выборке, включающей 38 пациентов с местнораспространенными и метастатическими формами злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта, преобладали классические эпителиальные опухоли (табл. 4).

В группе КРР (n = 21) морфологическая структура была представлена преимущественно аденокарциномами различной степени дифференцировки: высокодифференцированные формы (G1) зафиксированы у шести больных (28,57%), умереннодифференцированные (G2) — у девяти пациентов (42,86%), тогда как низкодифференцированная аденокарцинома (G3) встречалась лишь однократно (4,76%). У пяти пациентов (23,81%) степень дифференцировки не была уточнена в первичной документации. Примечательно, что несмотря на наличие в данной подгруппе крайне неблагоприятных факторов, таких как канцероматоз брюшины (23,81%) и отдаленные метастазы (47,62%), высокая доля умеренно- и высокодифференцированных опухолей коррелирует с беспрецедентными показателями выживаемости: одногодичная общая выживаемость достигла 95,24%, а двухгодичная составила 80,95%. Частота прогрессирования заболевания за период наблюдения оказалась минимальной и составила 28,57%, что значительно ниже исторических данных для III–IV стадий (40–60%).

Гистологический профиль когорты РЖ (n = 17) демонстрирует иную картину, отражающую более агрессивный фенотип заболевания. Морфологически опухоль отличалась выраженной гетерогенностью: помимо классических аденокарцином (высокодифференцированные G1 — 2 случая; умереннодифференцированные G2 — 4 случая; низкодифференцированные G3 — 3 случая), значимую долю составили перстневидно-клеточный рак — 7 наблюдений (41,18% от всей группы РЖ), а также один случай без уточнения дифференцировки. Высокая частота перстневидно-клеточного варианта, который традиционно ассоциируется с инфильтративным ростом, ранним лимфогенным метастазированием и низкой чувствительностью к стандартным режимам химиотерапии, свидетельствует о том, что исследуемая популяция представляла собой прогностически неблагоприятную группу. Тем не менее, терапевтическое воздействие «ИнгРас» позволило достичь одногодичной общей выживаемости на уровне 76,47% и двухгодичной — 47,06%, при этом частота прогрессирования снизилась до 52,94% против ожидаемых 60–80% согласно данным популяционных регистров.

Сравнительный анализ эффективности терапии в зависимости от гистологического подтипа указывает на то, что пептидный ингибитор RAS-ГТФазы «Инг-Рас» сохраняет высокую активность независимо от степени анаплазии клеток, однако наиболее выраженный клинический эффект наблюдается при классическом интестинальном типе аденокарциномы. Это подтверждается сопоставлением показателей безрецидивной выживаемости: для КРР средняя продолжительность ремиссии от момента диагноза составила 44,16 месяца, тогда как для РЖ данный показатель оказался существенно ниже — 26,44 месяца, что биологически детерминировано исходной агрессивностью низкодифференцированных и перстневидно-клеточных форм. Важно подчеркнуть фундаментальное отличие профиля действия «Инг-Рас» от селективных зарубежных KRAS-ингибиторов первого поколения (соторасиб, адаграсиб, диварасиб), чья эффективность ограничена узким спектром мутации G12C, встречающейся лишь у 3–4% пациентов с КРР. Поскольку механизм действия «Инг-Рас» направлен на прямое ингибирование самой RASГТФазы, препарат потенциально применим при широком аллельном спектре мутаций (KRAS/NRAS G12D, G12V, G13D), которые лежат в основе патогенеза большинства проанализированных гистологических типов рака.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Полученные в рамках I/IIa фазы клинического исследования данные демонстрируют беспрецедентное улучшение отдаленных показателей выживаемости у пациентов с диссеминированным колоректальным раком (КРР) и раком желудка (РЖ), осложненными перитонеальным канцероматозом. Достигнутая двухгодичная общая выживаемость 80,95% при КРР и 47,06% при РЖ существенно превосходит исторические контрольные значения (50–65 и 20–30% соответственно), что позволяет рассматривать «Инг-Рас» как потенциально трансформирующий подход к лечению прогностически неблагоприятной когорты.

Высокая эффективность терапии обусловлена несколькими факторами. Во-первых, интраперитонеальное введение препарата методом PIPAC обеспечивает создание высоких локальных концентраций действующего вещества непосредственно в очагах диссеминации, преодолевая фармакокинетический барьер асцитической жидкости и интерстициальную гипертензию опухолевых узлов [4, 42]. Во-вторых, механизм действия пептидного ингибитора RAS-ГТФазы принципиально отличается от селективных низкомолекулярных KRAS-ингибиторов первого поколения (соторасиб, адаграсиб). В то время как зарубежные аналоги таргетны исключительно к узкому подтипу мутации G12C (встречается лишь у 3–4% пациентов с КРР) и демонстрируют медиану выживаемости без прогрессирования (PFS) около 4–6,5 месяцев, «Инг-Рас» реализует аллостерическое блокирование домена switch II самой ГТФазы. Это обусловливает его потенциальную активность против широкого спектра драйверных мутаций KRAS/NRAS (G12D, G12V, G13D), лежащих в основе патогенеза большинства проанализированных гистологических типов рака ЖКТ [13].

Анализ гистологического профиля подтверждает биологическую обоснованность результатов: несмотря на наличие крайне агрессивных фенотипов, таких как перстневидно-клеточный рак (41,18% группы РЖ) и низкодифференцированные аденокарциномы, препарат сохраняет высокую цитостатическую активность. Примечательно, что терапевтический эффект коррелирует со степенью дифференцировки — наиболее выраженное увеличение медианы безрецидивной выживаемости наблюдается при классическом интестинальном типе аденокарциномы (до 44,16 месяца при КРР), тогда как для низкодифференцированных форм показатели остаются ниже, что отражает исходный биологический потенциал опухоли.

Ограничения исследования

Несмотря на статистическую значимость полученных результатов, их интерпретация ограничивается рядом факторов. Сравнение с историческими когортами из международных регистров (SEER, NCI) и национальных баз данных не исключает систематической ошибки отбора ввиду ретроспективного характера контрольной группы и гетерогенности предшествующих линий терапии. Малая выборка исследования (n = 38) снижает статистическую мощность подгрупповых анализов и ограничивает внешнюю валидность выводов для генеральной популяции пациентов с канцероматозом. Дополнительным фактором выступает морфологическая неоднородность когорты, включавшей значительную долю прогностически неблагоприятных фенотипов (перстневидно-клеточный рак), что затрудняет экстраполяцию данных на стандартные формы аденокарциномы. Период оценки безопасности был ограничен активной фазой клинического исследования, что может быть недостаточно для выявления отсроченной токсичности препаратов, таргетирующих фундаментальные сигнальные пути клеточной пролиферации.

Указанные ограничения диктуют необходимость проведения расширенных исследований III фазы для окончательного подтверждения клинической эффективности и долгосрочной безопасности препарата «Инг-Рас».

ВЫВОДЫ

Таким образом, результаты многоцентрового проспективного исследования I/IIa фазы свидетельствуют о высокой клинической эффективности и благоприятном профиле безопасности пептидного ингибитора RAS-ГТФазы «Инг-Рас» при интраперитонеальном введении методом PIPAC у пациентов с диссеминированными формами колоректального рака и рака желудка. Включение препарата в комбинированную схему терапии позволило преодолеть резистентность даже в прогностически неблагоприятных подгруппах, включая больных с перстневидно-клеточным РЖ и канцероматозом брюшины, обеспечивая статистически и клинически значимое увеличение одногодичной и двухгодичной общей выживаемости относительно исторического контроля. Фундаментальное отличие механизма действия «ИнгРас», основанного на аллостерическом блокировании домена ГТФазы, от узкоспецифичных низкомолекулярных KRAS-ингибиторов первого поколения определяет его потенциальную активность против широкого спектра драйверных мутаций (KRAS/NRAS G12D, G12V, G13D), что подтверждается сохранением терапевтического эффекта независимо от степени анаплазии опухолевых клеток. Тем не менее, учитывая ретроспективный характер сравнения, малую численность выборки, отсутствие рандомизированного контроля и молекулярной стратификации пациентов, полученные данные следует рассматривать как предварительные. Установленная высокая частота объективного ответа и контроль над асцитическим синдромом обосновывают необходимость проведения расширенных проспективных исследований III фазы со строгой стратификацией по гистологическим и генетическим биомаркерам для окончательного подтверждения долгосрочной эффективности данного таргетного подхода.