Основным критерием, определяющим отношение нозологии к редким (орфанным) болезням (РБ), является распространенность патологии в государстве. Этот показатель колеблется в разных странах мира от 1:1250 до 1:10 000 и выше [1–6]. Из известных в настоящее время 8000–10 000 РБ только для 5% болезней разработано лечение, эффективность которого напрямую зависит от сроков начала терапии [2, 7, 8].

В разных странах мира предпринимаются попытки оптимизировать диагностику РБ с помощью различных государственных проектов и программ. В 2008 г. в США впервые усилиями Национального института исследований генома человека созданы условия для всестороннего обследования 964 пациентов с неустановленными диагнозами. Для реализации проекта была сформирована сеть, включающая координационный центр и семь клинических центров, центры секвенирования экзомов и геномов, центр метаболомики и моделирования, биобанк, а также разработана программа по недиагностированным заболеваниям Национального института здоровья. В результате были поставлены диагнозы подавляющему большинству пациентов, выявлено множество новых ассоциаций болезней и генов [9–12].

Подобный комплексный подход к диагностике РБ успешно зарекомендовал себя в Испании [13], Японии [14], Корее [15] и Китае [16]. Высокая эффективность полногеномного секвенирования в диагностике РБ была продемонстрирована и в ходе реализации проекта «100 000 геномов» в Великобритании [17–21].

Особую актуальность приобретают различные генетические исследования, проводимые в формате экспресс-диагностики для выявления РБ у новорожденных, находящихся в отделениях интенсивной терапии в критическом состоянии: полное секвенирование экзома/ генома. По данным литературы, 25–50% подобных исследований становятся информативными в отношении диагностики РБ [8].

В последние годы в нашей стране многое сделано для оптимизации диагностики РБ. Такие учреждения, как ФГБНУ «МГНЦ», ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» МЗ РФ, ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ, и некоторые другие федеральные медицинске центры имеют возможность проведения дорогостоящих генетических исследований за счет бюджетных средств, но количество подобных исследований ограничено. Организована также работа нескольких Орфанных центров, на базе которых используют мультидисциплинарный подход к диагностике РБ.

В Российской Федерации (РФ) лечение РБ получило законодательное закрепление. На сайте МЗ РФ опубликован список из 283 заболевания или групп РБ [22], из них 17 нозологий входит в перечень хронических прогрессирующих и жизнеугрожающих заболеваний (РЖЗ) [23], а 14 заболеваний — в перечень высокозатратных нозологий (ВЗН).

В январе 2021 г. в соответствии с указом Президента РФ создан Фонд поддержки детей с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе РБ «Круг добра» для обеспечения таких детей лекарственными препаратами и медицинскими изделиями, в некоторых случаях не зарегистрированными в РФ, а также техническими средствами реабилитации, не включенными в федеральный перечень реабилитационных мероприятий, технических средств реабилитации и услуг, предоставляемых инвалиду. Фондом совместно с МЗ РФ был создан информационный ресурс в составе единой государственной системы в сфере здравоохранения. Информационный ресурс содержит сведения о детях, заявлениях родителей (законных представителей детей), заявках на оказание медицинской помощи, сведения о закупках лекарственных препаратов, об их остатках, протоколы экспертных, попечительских советов, перечни лекарственных препаратов, заболеваний и категорий детей, утвержденных советами Фонда.

Цель данной работы — оценить спектр, распространенность и генетико-эпидемиологические характеристики орфанной патологии из перечней РЖЗ и ВЗН у детей и взрослых в Республике Северная Осетия — Алания (РСОА) и в РФ в целом, сравнить полученную информацию с данными мировой литературы, обозначить проблемы и перспективы диагностики и лечения данной группы заболеваний.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Объектом исследования были детское (162 452 человека) и взрослое население (680 748 человек) РСОА и больные с РБ на конец 2022 г.: дети от рождения до 18 лет и взрослые.

Количество населения и пациентов в стране определяли по данным Росстата и МЗ РФ на 31.12.2022. Численность населения в РФ составила 146 447 424 взрослых и 27 300 000 детей.

Единственным источником информации, содержащим обобщение основных аналитических материалов о распространенности РБ из перечня РЖЗ в нашей стране, является Ежегодный бюллетень Экспертного совета по РБ Комитета государственной думы по охране здоровья (так называемая «Белая книга»). В нем представлена информация о количестве пациентов с заболеваниями из перечня РЖЗ в РФ. С 2018 г. ежегодно информацию о количестве пациентов предоставляют региональные Министерства здравоохранения субъектов РФ [24] в соответствии с Постановлением Правительства № 403 от 26.04.2012. Держателем регистра является Департамент медицинской помощи детям, службы родовспоможения и общего здоровья МЗ РФ. Данные из регионального сегмента ежегодно, через депутатский запрос получает Комитет Государственной Думы по охране здоровья граждан.

На основании данных из «Белой книги» за 2022 г. рассчитана распространенность отдельных орфанных заболеваний, диагностированных среди детского и взрослого населения РФ и РСОА.

Для оценки статистических данных по распространенности орфанной патологии из перечня ВЗН использованы данные региональных регистров, предоставляемые в Министерство здравоохранения РФ.

Для расчета распространенности (Р) нозологий использовали следующую формулу:

формула

Распространенность орфанной патологии в мире оценивали по базе международного портала о редких заболеваниях Orphanet, созданного в 1997 г. во Франции с целью сбора скудных знаний об орфанных болезнях, улучшения их диагностики и лечения пациентов с РБ. Сегодня это мультилингвальный портал, объединяющий 41 страну в Европе и по всему миру [25].

Определена численность взрослых и детей с заболеваниями, входящими в перечни РЖЗ (по РФ всего 18 744 пациентов, в т. ч. 8713 детей; по РСОА — 129 и 42 соответственно) и ВЗН (по РФ всего 28 727 пациентов, в т. ч. 13 454 детей; по РСОА — 554 и 64 соответственно). Проведен ретроспективный анализ медицинских карт пациентов с орфанной патологией за 17 лет, состоящих на учете в медико-генетической консультации ГБУЗ РДКБ РСОА. Для пациентов с наследственным характером заболевания проводится весь необходимый спектр лабораторных и инструментальных методов исследования, а также подтверждающая диагностика в различных структурных подразделениях ФГБНУ «МГНЦ». Часть пациентов по собственной инициативе проводили подтверждающую диагностику в ООО «Геномед».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ данных по заболеваниям из перечня хронических прогрессирующих и жизнеугрожающих заболеваний

Статистические данные о распространенности заболеваний из перечня РЖЗ в мире, представленные в базе Orphanet, данные о количестве пациентов и распространенности этих заболеваний среди детского и взрослого населения РФ и РСОА представлены в табл. 1.

Для всех наследственных РБ проведен анализ с учетом молекулярно-генетической диагностики. Определена распространенность нарушения обмена ароматических аминокислот (classic Phenylketonuria, other hyperphenylalaninemias), которая, по данным Orphanet, составляет 1–9 / 100 000, в РФ — 3,87 среди взрослого населения и 14,2 среди детского населения, что соответствует значению 1:7142. В РСОА данная патология выявлена с распространенностью 10,28 / 100 000 среди всего населения и 9,23 / 100 000 среди детей. Диагноз «Фенилкетонурия» подтвержден молекулярно- генетическим методом. В соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями 7 пациентов с классической ФКУ находятся на диетотерапии [26]. Остальные в лечебном питании не нуждаются. Особенностью является преобладание двух частых генетических вариантов в гене PAH (патологические аллели P281L и P211T), у этнических осетин два данных варианта суммарно составили 60% всех выявленных мутаций (P281L — 42,11%, P211T — 18,42%). У детей с ФКУ выявлены также известные генетические варианты (R408W, R261Q, F33S, M1R (c.2T>G), с.529G>А, c.1222C>T, Е390G, с.47_48del (p.Ser16*), c.631C>А (p.Pro211Thr), V230I, с.529G>А(p.Val177Met) [27].

По данным Orphanet, распространенность гомоцистеинурии составляет 1–9 / 100 000, данных о распространенности глютаровой ацидурии не представлено. Распространенность гомоцистеинурии в РФ составляет среди взрослого/детского населения 0,03/0,10, а глютаровой ацидурии — 0,05/0,22. В РСОА выявлен один взрослый пациент с гомоцистеинурией, ее распространенность составила 0,15 на 100 000. Впервые диагноз установлен в возрасте 24 лет. Проведен поиск патогенных мутаций методом экзомного секвенирования. Выявлен описанный ранее как патогенный (HGMD: CS971640) вариант нуклеотидной последовательности NM_000071.2(CBS):c.209+1G>A в гетерозиготном состоянии, затрагивающий инвариантный динуклеотид донорного сайта сплайсинга интрона 3 гена CBS, который кодирует цистатионин-β-синтазу. Кроме того, выявлен не описанный ранее как патогенный вариант нуклеотидной последовательности в экзоне 4 гена CBS NM_000071.2:c.239T>C в гетерозиготном состоянии, приводящий к несинонимичной замене p.(Ile80Thr) высоко консервативной позиции этого фермента. С глютаровой ацидурией пациентов в регионе не выявлено.

Распространенность галактоземии среди детского населения в РСОА составила 0,88 на 100 000. По данным Orphanet, распространенность данного нарушения углеводного обмена составляет 1–5 случаев на 100 000 человек, а в РФ этот показатель составил 0,34 и 1,70 на 100 000 среди взрослого и детского населения соответственно. В результате ДНК-диагностики в двух случаях диагностирована галактоземия типа Дуарте, обусловленная гомозиготной мутацией N314D в гене GALT (генотип N314D/ N314D), в одном случае — галактоземия 1-го типа (недостаточность фермента GALT) с мутациями в гене GALT Met142Lys/Lys285Aspn(p.К285N), в двух случаях у пациентов-сибсов диагностирована галактоземия II типа (недостаточность фермента GALK1), обусловленная гомозитным генетическим вариантом Q382X в экзоне 8 гена GALK1 (генотип Q382X/Q382X) [28].

Тирозинемия относится к редко встречающейся патологии, и ее распространенность, по данным Orphanet, составляет менее 1:100 000. По нашим данным, в РФ распространенность среди детского и взрослого населения составила 0,04 и 0,21 на 100 000 соответственно. В РСОА за изучаемый период не зафиксировано ни одного случая данной патологии.

Также в РСОА не зарегистрированы пациенты из группы заболеваний с нарушения обмена жирных кислот. В РФ распространенность составила 0,08 и 0,28 среди взрослого и детского населения соответственно.

Болезнь «кленового сиропа» и другие виды нарушений обмена аминокислот с разветвленной цепью (изовалериановая ацидемия, метилмалоновая ацидемия, пропионовая ацидемия), по данным Orphanet, могут встречаться с частотой 1–9/100 000, однако в РФ заболевание встречается гораздо реже: 0,02–0,18/100 000. Распространенность данной патологии в РСОА составила 0,15/100 000. Среди всей группы патологий выявлен только один пациент, которому диагноз лейциноз (болезнь кленового сиропа) диагностирован в возрасте двух месяцев. При проведении молекулярно-генетического исследования таргетных областей 266 генов выявлен ранее не описанный как патогенный нуклеотидный вариант с.1196>Т р.S399F в гомозиготном состоянии в гене DBT. Ребенок находится на специализированной смеси без лейцина, изолейцина, валина (Нутриген 14-leu-val-ile). С другими заболеваниями данной группы пациентов не выявлено.

Распространенность сфинголипидозов: болезнь Фабри, Нимана–Пика и острая перемежающая (печеночная) порфирия — в РФ среди взрослого и детского населения составила 0,09/0,02 соответственно. В регионе данная патология не диагностирована. Распространенность же данных видов патологии, по данным Orphanet, составляет 1–5 и 1–9 на 100 000 соответственно.

Распространенность нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) в РФ составила 0,68/0,49 среди взрослого/ детского населения. В РСОА данная патология среди детского населения не встречается, а распространенность для взрослых составила 1,03/100 000, что несколько выше, чем в среднем по стране.

Распространенность в РФ несовершенного остеогенеза среди взрослого и детского населения составила 0,56/1,50 соответственно, в РСОА эти значения составили 1,02/3,08, что достоверно выше, чем в целом по стране. Эта особенность обусловлена «эффектом основателя» и наличием 6 пациентов, кумыков по национальности, являющихся кровными родственниками в четырех поколениях. У всех выявлена мутация NM_000088.3(COL1A1):с.1243С>Т, p.(Arg415Ter) в гетерозиготном состоянии (HGND:CM960321). Вариант ассоциирован с несовершенным остеогенезом IV типа с аутосомно-доминантным типом наследования. Клиническая картина у пациентов варьирует от гипермобильности суставов, голубых склер и дисплазии соединительной ткани до множественных переломов. Четырем пациентам с тяжелым течением заболевания назначено лечение препаратами бисфосфонатов.

Пять нозологий (пароксизмальная ночная гемоглобинурия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, дефект в системе комплемента, преждевременная половая зрелость центрального происхождения и первичная легочная идиопатическая гипертензия) не относятся к генетически обусловленным нозологиям. Частота встречаемости пароксизмальной ночной гемоглобинурии, по данным Orphanet, составляет 1–9/100 000, в РФ — 0,33 и 0,07 для всего населения и среди детей соответственно. В РСОА выявлено 4 взрослых пациента — распространенность составила 0,59 и 0 соответственно. С идиопатической тромбоцитопенической пурпурой в РСОА выявлено 70 пациентов, в том числе 14 детского возраста, распространенность составила 10,28 и 9,23 соответственно, тогда как по РФ распространенность составила 3,85 и 4,48/100 000. По данным Orphanet, распространенность данной патологии составляет 1–9/100 000. С диагнозом «Дефект в системе комплемента» в РСОА выявлены 6 пациентов, в т.ч. четверо детей. Распространенность составила для всего населения 0,88/100 000, а для детского — 2,64/100 000 детей. При этом распространенность заболевания в РФ — 0,43 и 0,34, и соответствует мировым данным по базе Orphanet >1. Преждевременная половая зрелость центрального происхождения выявлена в РФ с распространенностью для всего населения 13,59/100 000, а для детского 6,93/100 000. В РСОА выявлено 10 пациентов детского возраста и распространенность составила 1,47 и 6,59 соответственно. Данных по базе Orphanet не представлено. С первичной легочной идиопатической гипертензией в РСОА выявлено 6 больных, в том числе 1 ребенок, распространенность составила 0,88 и 0,66 соответственно. Полученные результаты соответствуют данным по РФ (0,95 и 0,94 на 100 000 обследованных соответственно) и Orphanet (1–9/1 000 000).

Анализ данных по заболеваниям из перечня высокозатратных нозологий В региональном компоненте Федерального регистра ВЗН по РСОА имеется информация о 554 пациентах, из них 64 дети (11,55%).

Ниже представлена информация из генетических карт пациентов по заболеваниям, входящим в перечень ВЗН (табл. 2). Для части заболеваний/состояний, не являющихся генетически обусловленными, таких как «Трансплантация органов и тканей», «Гемолитико- уремический синдром» представлена статистическая информация о распространенности без анализа этиологической структуры. Статистика для некоторых из них не представлена как по РФ, так и в базе Orphanet. Для тех же, которые имеют генетическую этиологию, проведен более подробный анализ в РСОА с учетом молекулярной генетической диагностики, особенностей клинического течения и лечебных мероприятий. Средняя распространенность для этой группы заболеваний не рассчитана.

В МГК ГБУЗ «РДКБ» МЗ РСОА имеется информация о 13 пациентах с диагнозом «Гемофилия», все получают специфическую заместительную терапию концентратами факторов свертывания крови. В настоящее время осуществляется молекулярно-генетическое обследование детей на базе ФГБНУ «МГНЦ». Выявлены мутации в гене F8, характерные для Гемофилии А: с. 1630G>A (p.Asp544Asn), — у двоих сибсов ингушской национальности; del(GRCh37/ hg19) — у двух пациентов (русский и грузин), с.3637del (p.Ile1213Phefs*5), inv22, делеция NC_000023.10:g. (?_154128143)_(154129718_?)del (GRCh37/hg19), включающая в себя экзоны 20 и 21 гена F8, в гемизиготном состоянии, мутация F8 inv 22 в гемизиготном состоянии, вариант c.3637del (p.Ile1213Phefs*5) в гемизиготном состоянии и др. У пациентов с гемофилией В выявлена мутация в интроне 5 гена F9 (chrX:138630651G>A) в гемизиготном состоянии, затрагивающая канонический донорный сайт сплайсинга, характерная для заболевания.

На учете в РСОА состоят 12 пациентов с гипофизарным нанизмом (гипопитуитаризм), среди которых 11 детского возраста, распространенность в РСОА 5,14 и 8,00/100 000 соответственно. В общероссийском регистре распространенность составила 7,92 и 12,74 (табл. 2). Пациенты получают заместительную гормональную терапию. Проведенные молекулярно-генетические исследования генов-кандидатов у пациентов с гипопитуитаризмом не выявили генетических вариантов, вызвавших данную патологию. Полученные результаты соответствуют средним данным по РФ (5,40 и 18,15 на 100 000 обследованных соответственно) и Orphanet (10–50/1 000 000).

Распространенность муковисцидоза в РФ с для всего населения составляет 2,97/100000, для детского — 10,99/100 000, что соответствует базе Orphanet. В РСОА за исследуемый период диагноз муковисцидоз установлен 12 пациентам — 11 детского возраста (распространенность 2,20 и 6,77 соответственно). По результатам ДНК-диагностики выявлены известные мутации в гене CFTR: W1282X, 1677delTA, F508del, 2184insA, 2118del4, 1248+1G>A, R334W,359insT. Следует отметить, что у этнических осетин чаще всего встречается мутация W1282X, составившая (37,5%) всех патогенных аллелей у больных [29]. Указанная мутация относятся к 1 классу мутаций при МВ, для нее не разработана таргетная терапия. Для пациентов проводится симптоматическая терапия в соответствии с федеральными клиническими рекомендациями [30, 31].

Группа нарушений обмена гликозаминогликанов — мукополисахаридозы представлена в РСОА двумя формами Мукополисахаридоз I и VI типа. Ребенку с Мукополисахаридозом I типа поставлен диагноз на основании фенотипических признаков, выраженного снижения активности альфа-L-илуронидазы, высокой концентрации глюкозамингликанов в моче и данных молекулярно-генетического анализа: в экзоне 1 гена IDUA обнаружен вариант нуклеотидной последовательности с.1А>С (р.М1?) в гетерозиготном состоянии описанный в базе данных HGMD как патогенный, а в экзоне 5 гена IDUA — с.510delinsAAGTTCCA (p.His171Serfs*14) в гетерозиготном состоянии. Решением консилиума назначена ферментзаместительная терапия препаратом Ларонидаза, лечение переносилось удовлетворительно. В 2022 г. проведена трансплантация костного мозга, однако в результате развития реакции «трансплантат против хозяина» ребенок умер в июне 2022 г. в реанимационном отделении.

Мукополисахаридоз VI типа был диагностирован ребенку 2009 г.р., на основании фенотипических признаков, выраженного снижения активности лизосомальной арилсульфатазы, высокой концентрации глюкозамингликанов в моче и данных ДНК-диагностики: в гене ARSB выявлена мутация с.691-1 G>A (IVS as G-A-1; IVS3 — 1g>a) в гомозиготном состоянии. Решением консилиума назначена ферментзаместительная терапия галсульфатазой. Лечение переносится удовлетворительно.

В РФ по данным региональных регистров средняя распространенность мукополисахаридоза I типа составила 0,06 / 100 000 среди всего населения и 0,26 среди детей, мукополисахаридоза II типа — 0,09 и 0,38, мукополисахаридоза VI типа — 0,04 и 0,10 соответственно. По данным Orphanet, распространенность мукополисахаридоза I и II типов составляет 1–9 / 100 000, что выше, чем в исследованиях по РФ и РСОА, а частота встречаемости мукополисахаридоза VI типа схожа с полученными в ходе данного исследования данными — <1 / 100 000.

За анализируемый период в РСОА диагноз «Болезнь Гоше, 3 тип» установлен ребенку 2016 г. р. в возрасте 1,5 лет. В ходе молекулярно-генетического анализа выявлен генетический вариант p.L444P в гене GBA в гомозиготном состоянии, подтвержденный секвенированием по Сэнгеру. Назначена пожизненная заместительная ферментная терапия имиглюцеразой в дозе 60 Ед/кг — 1200 Ед. Однако проводимая терапия сопровождалась выраженной аллергической реакцией, развитием анафилакического шока и отека Квинке. С начала 2022 г. в связи с прогрессией осложнений инициирована терапия имиглюцеразой с введением по схеме быстрой десенсибилизирующей терапии. Кроме того, учитывая IgE-опосредуемый механизм аллергии у данного пациента, в состав премедикационной терапии включили антагонист IgE омализумаб. В течение 10 месяцев удавалось ввести 800 Ед с интервалом в 2 недели. Однако в октябре 2022 г. ребенок умер на фоне присоединившейся интеркуррентной патологии [32]. Средняя распространенность в РФ составила 0,31 / 100 000 среди всего населения и 0,38 среди детского, что ниже, чем по данным Orphanet (1–9 / 100 000).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Проведен сравнительный анализ данных по орфанной патологии в РСОА и ранее не опубликованные данные по РФ из перечня РЖЗ. Средняя распространенность группы РЖЗ в РФ составила среди всего населения РФ 11,51 / 100 000 (1 : 8688 человек), 25,08 / 100 000 детей

(1 : 3987 детей). Схожие данные получены для РСОА — 19,38 / 29,44 (1 : 5160 человек / 1 : 3396 детей). Статистически достоверных различий не выявлено (табл. 1).

Распространенность идиопатической тромбоцитопенической пурпуры в РСОА выше, чем средняя по РФ как для всего населения (p = 1,9E-17), так и для детского (p = 0,013). Сравнительный анализ с данными Orphanet не выявил различий с учетом вариации значений распространенности по различным странам. Частота встречаемости дефекта в системе комплемента оказалась выше в РСОА только для детского населения (p = 5,7E-6) и соответствует данным в Европе. Болезнь «кленового сиропа» в РСОА встречается чаще, чем в среднем по РФ (p = 0,018 и p = 0,045 соответственно), и соответствует данным Orphanet. Распространенность галактоземии в РСОА ниже (p = 0,017) среди всего населения, чем средняя по РФ и в Европе, что может быть связано с низкой выявляемостью заболевания в Республике в связи с более мягким течением. В то же время для острой перемежающейся порфирии характерна более высокая распространенность (р = 3,1E-3), чем для РФ, и схожа со значениями по Европе. Такие нозологии, как нарушения обмена жирных кислот, глютарикацидурия, тирозинемия, другие виды нарушений обмена аминокислот в РСОА, не зарегистрированы.

Для группы орфанной патологией из перечня высокозатратных нозологий также выявлены различия. Распространенность в РСОА гемофилии (для всего населения р = 0,010) и гипофизарного нанизма (для всего населения р = 4,4E-5, только для детей р = 6,7E-4) оказалась ниже, чем средняя по РФ и данным Orphanet. В то же время встречаемость мукополисахаридоза VI (на детское население р = 0,040), гемолитико-уремического синдрома (p = 0,017) и юношеского артрита с системным началом (p = 5,3E-6) определена выше, чем в РФ, и соответствует данным Orphanet.

Все остальные заболевания из группы РЖЗ и ВЗН показали статистически достоверно схожие значения с данными по РФ и Orphanet.

Следует также обратить внимание на особенный спектр мутаций: – в гене РАН при фенилкетонурии — преобладание двух частых генетических вариантов в гене PAH (P281L и P211T), не являющихся характерными как для РФ, так и для всех популяций мира. У этнических осетин два данных варианта суммарно составили 60% всех выявленных мутаций (P281L — 42,11%, P211T — 18,42%). Один из вариантов P211T относится к мягким генетическим вариантам с остаточной активностью фермента фенилаланингидроксилазы 72%, что приводит к более легкой клинической картине заболевания и отсутствию необходимости в заместительной диетотерапии; – в гене CFTR при муковисцидозе — преобладание мутации первого класса W1282X, что ограничивает пациентов в проведении таргетной терапии.

ВЫВОДЫ

На сегодняшний день нет универсального подхода к развитию диагностики, лечению и лекарственному обеспечению пациентов с орфанной патологией, который может быть тиражирован во всем мире. В то же время накопился достаточно большой опыт по решению проблем, связанных с РБ. Определенные достижения существуют и в России. Так сформированы и регулярно пополняются федеральные регистры по различным орфанным заболеваниям и определены уровни финансирования зачастую дорогостоящего лечения. В ходе настоящего исследования определена структура и популяционно- генетические особенности РБ из группы РЖЗ и ВЗН в РСОА и в РФ. Показано наличие особенностей распространения для ряда заболеваний и статистически достоверно схожие значения по большей части заболеваний с данными по РФ и Orphanet. Несмотря на значительный прогресс в области диагностики и лечения орфанной патологии, выявляемость указанных видов нозологий в регионе, так же как в стране, остается недостаточной. Это приводит к необходимости использования мирового опыта организации межрегиональных орфанных центров и более широкому внедрению методов подтверждающей диагностики, секвенирования экзома/генома за счет бюджетных средств. Отдельной проблемой является ограниченный спектр возможностей бесплатной ДНК- диагностики для взрослых. Неоценимый вклад в повышение доступности лекарственных препаратов и началу терапии в более ранние сроки оказало формирование фонда «Круг добра». В регионе отработана система взаимодействия с фондом. Ежегодно Министерство здравоохранения РСОА при составлении проекта бюджета включает в него потребность в средствах для льготного лекарственного обеспечения указанной категории больных, рассчитанную в соответствии с персональными медицинскими назначениями, индивидуально на каждого пациента. По состоянию на конец 2022 г. в республиканском сегменте информационного ресурса «Круг добра» состояло 22 пациента, страдающих РБ. Все они обеспечены лекарственными препаратами и лечебным питанием в полном объеме. Перерывов в начатой терапии у пациентов, принимающих лекарственные препараты за счет Фонда, нет. С ноября 2021 г. получены лекарственные препараты на сумму 369 165 971,70 руб. Отпущено 188 рецептов на сумму 210 304 075,10 руб. Расширение спектра скрининуемой патологии также будет способствовать оптимизации выявляемости РБ на доклиническом этапе. И мы, безусловно, стоим на пороге совершенно новой эпохи, когда ранняя диагностика таких заболеваний может перейти в разряд рутинных мероприятий, а расширение возможностей генной терапии позволит оптимизировать течение большого количества ранее не излечимых заболеваний.