ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Картографический атлас распространения 45 фармакогенетических маркеров в народонаселении России и сопредельных стран

Е. В. Балановская1,2, В. С. Петрушенко1,3, С. М. Кошель1,4, Э. А. Почешхова1,5, Д. К. Черневский1, К. Б. Мирзаев6, Ш. П. Абдуллаев6, О. П. Балановский1,2,3
Информация об авторах

1 Медико-генетический научный центр имени Н. П. Бочкова, Москва, Россия

2 Биобанк Северной Евразии, Москва, Россия

3 Институт общей генетики имени Н. И. Вавилова, Москва, Россия

4 Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова, Москва, Россия

5 Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия

6 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия

Для корреспонденции: Елена Владимировна Балановская
ул. Москворечье, д. 1, г. Москва, 115478; ur.liam@aksvonalab

Информация о статье

Финансирование: исследование выполнено при финансовой поддержке Государственного задания Министерства науки и высшего образования РФ для Медико-генетического научного центра имени акад. Н. П. Бочкова и Института общей генетики имени Н. И. Вавилова РАН.

Благодарности: авторы благодарят доноров образцов, принимавших участие в исследовании, Институт общей генетики им. Н. И. Вавилова РАН за доступ к базе данных генотипов, Центр высокоточного редактирования и генетических технологий для биомедицины РНИМУ им. Н. И. Пирогова (Москва, Россия) за возможность использования молекулярно-генетических технологий.

Вклад авторов: Е. В. Балановская — анализ данных, написание текста статьи; О. П. Балановский — дизайн и руководство исследованием; В. С. Петрушенко — биоинформатический анализ; С. М. Кошель — картографический анализ, редактирование рукописи; Д. К. Черневский, Э. А. Почешхова — работа с табличными данными; К. Б. Мирзаев, Ш. П. Абдуллаев — описание фармакогенетических маркеров.

Соблюдение этических стандартов: исследование одобрено этическим комитетом Медико-генетического научного центра (протокол № 3/1 от 5 сентября 2018 г.), все обследуемые подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Статья получена: 06.11.2020 Статья принята к печати: 22.11.2020 Опубликовано online: 18.12.2020
|

Во многих фармакогенетических исследованиях выявлены ключевые ADME-гены (от англ. absorbtion, distribution, metabolism, elimination) лекарственных препаратов, число которых сравнительно невелико, но каждый имеет ряд функционально значимых полиморфных вариантов [1, 2].
Кроме того, выделены гены фармакодинамических мишеней и гены, кодирующие компоненты системы гемостаза. Разрабатываются тесты и протоколы по подбору препарата и дозы в зависимости от генотипа пациента [35], но основными ограничениями, препятствующими их широкому внедрению, являются межэтнические различия: доступные на рынке панели для оценки клинически значимых полиморфизмов системы ADME не учитывают особенности носительства популяционно-специфичных полиморфизмов и плохо адаптированы под мультиэтнические регионы.
В полиэтнических регионах мира продемонстрированы как количественные (частота аллелей), так и качественные (популяционно-специфичные аллели) различия между популяциями по ADME-генам и другим фармакогенетическим маркерам. Межэтнические различия были известны с самого зарождения фармакогенетики [6, 7], но и сейчас большинство исследований проводят только на пациентах европеоидной популяции. Такие результаты не могут быть экстраполированы на представителей других этносов. Для стран Африки и Латинской Америки показано, что стандартизированный алгоритм подбора дозы жизненно важного препарата нередко оказывался недостаточно эффективным, что создавало угрозу жизни пациента, а в ряде случаев приводило к летальному исходу или инвалидизации [8, 9].

Фармакогенетический анализ может быть проведен не только для индивида, но и для популяции в целом: в этом случае учитывают усредненный генотип, основанный на частотах аллелей в популяции. Разумеется, индивидуальные генотипы могут отличаться от средних показателей популяции. Тем не менее усредненный прогноз для популяции, учитывающий особенности ее генофонда, лучше подходит для ее членов, чем стандартные рекомендации по выбору препаратов и их дозировок.
В связи с этим многие исследователи изучают особенности населения с целью адаптировать для него фармакогенетические рекомендации. Примером могут служить выраженные различия в рекомендуемых средних дозировках варфарина для разных популяций Европы и стран Карибского бассейна [10, 11]. Ситуацию осложняет то, что многие популяции генетически отличаются от «стандартных» представителей их расы: популяции Африки генетически весьма отличны от афроамериканцев США, народы Сибири — от китайцев, популяции восточных славян и Кавказа — от белых американцев. Выявлены существенные различия в распространенности полиморфных вариантов генов ADME-системы между китайцами хань (98% населения Китая) и другими малыми народами, также относящимися к монголоидам: уйгурами, киргизами, казахами [12]. Аналогичные данные получены для негроидного населения Африки: генетическое разнообразие их популяций по генам изоферментов P450 оказалось намного большим, чем для европеоидов [9]. При этом ранее не описанные и более редкие аллельные варианты в генах системы ADME могут вносить существенный вклад в эффективность и безопасность терапии. Например, выявлен «новый» аллельный вариант, определяющий до 31% вариабельности требуемой дозы варфарина в афроамериканской популяции [8]. При подборе дозы варфарина для латиноамериканцев Пуэрто-Рико были обнаружены редкие аллели, характерные для афроамериканцев [13]. Другой маркер — HLAB*15:02, ассоциированный с развитием тяжелых аллергических реакций на фоне терапии карбамазепином, встречается до 8% среди азиатской популяции и лишь в 1% среди европеоидной, а частота развития подобных реакций может различаться в 5–6 раз [14]. Эти результаты указывают на недопустимость прямой экстраполяции на российское население данных зарубежных исследований.

Россия является многонациональным государством, что приводит к существенным различиям в распространенности ADME-генов, генов фармакодинамических мишеней и генов, кодирующих компоненты системы гемостаза, и разному ответу на фармакотерапию в зависимости от того, каково этно-региональное происхождение пациента. В 2019 г. систематический обзор исследований распространенности ADME-генов на территории России [15] выявил явную неоднородность как представленности этнических групп, так и изученных полиморфных вариантов. Многочисленные исследования фокусировались на наиболее значимых полиморфных вариантах генов, кодирующих изоферменты цитохрома P450 и некоторых факторах ADME-системы [1625]. Изученность разных регионов и народов страны также резко неравномерна.
В связи с этим целью работы было систематически изучить распространенность ряда значимых фармакогенетических вариантов по всей территории России и сопредельных стран и создать первый рабочий вариант фармакогенетического атласа. Особенностью такой постановки задачи является именно систематичность — широкий охват территории и ее равномерная изученность, что становится возможным при привлечении массивов данных, полученных в рамках популяционно-генетических исследований с использованием широкогеномных панелей SNP-маркеров.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Анализу подвергали 50 популяций, охватывающих все основные регионы Северной Евразии и сопредельных стран. Основой были популяционные образцы из Биобанка Северной Евразии, являющегося крупнейшим в мире репозиторием образцов коренного населения с территории России и сопредельных стран [26]. Образцы биобанка охватывают 40 популяций, число образцов n = 2011 (средний объем выборки, соответственно, n = 50). Ряд популяций для целей увеличения объема выборки объединяет родственные этносы, изученные по небольшой выборке. И напротив, русские, изученные по большой выборке, представлены тремя географическими популяциями. Эти образцы изучали по панели SNP-маркеров Omni-Exome (Illumina; США), включающей 4,5 млн SNP-маркеров.
Список изучаемых фармакогенетических маркеров был составлен из двух основных источников. Первым стал перечень фармакогенетических маркеров, играющих важную роль в прогнозировании фармакокинетики, фармакодинамики и, в конечном счете, ответа на лекарственный препарат — «Very Important Pharmacogene» (VIP) [27]. Второй источник, частично перекрывающийся с первым, это список маркеров, включенных в популярную коммерчески доступную фармакогенетическую панель OpenArray™ PGx Express Panel (Thermo Fisher Scientific; США). Дополнительно были включены перспективные фармакогенетические маркеры, для которых характерны расово-этнические особенности распределения (CES1, PON1, IFNL3, ITGB3). Комбинированный список включал 95 фармакогенетически значимых маркеров. Из них 55 маркеров входили в генотипированную нами панель Illumina [28].
Этот массив собственных данных дополнили данными о 10 популяциях сопредельных стран Европы и Китая, доступными из литературы [2944]. Общее число образцов составило 186, средний объем выборки n = 19, генотипирование проводили по полногеномным панелям маркеров, включающим от 600 тыс. до 1 млн SNP-маркеров. Небольшое число образцов, представленное в этих статьях об этносах России, присоединено к соответствующим популяциям, изученным по образцам Биобанка. При анализе всего массива опубликованных данных мы выявили 53 SNP-маркера из нашего списка 95 фармакогенетически значимых маркеров.

Сопоставление этих двух массивов данных — Биобанка Северной Евразии и публикаций полногеномных панелей — выявило 45 общих фармакогенетически значимых SNP-маркеров, полиморфных в ареале Северной Евразии. Распространение именно этого набора из 45 маркеров изучали в данной работе. По этим маркерам имеются суммарно генотипы 2197 образцов, представляющих 50 популяций Северной Евразии. Характеристики обследованных популяций представлены в табл. 1, а изученных маркеров — в табл. 2.
Обработку широкогеномных данных, включая объединение массивов данных и расчет частот, проводили с помощью программного пакета PLINK 1.9 [45, 46]. В результате была получена матрица частот 45 фармакогенетических маркеров в 50 популяциях России и сопредельных стран, основанная на генотипах 2197 образцов со средней выборкой n = 44. На основе матрицы построены геногеографические карты частот встречаемости фармакогенетических маркеров в народонаселении Северной Евразии и сопредельных стран. Картографирование проводили в программе GeneGeo [4749]. Карты (модели) распространения 45 фармакогенетических маркеров строили методом средневзвешенной интерполяции с радиусом влияния 2000 км и значением степени весовой функции, равным 3 [48]; области, находящиеся далее 2000 км от изученных популяций, на карте обозначали белым цветом. Согласно правилам популяционной генетики, на каждой территории изучают ее коренное население — и именно его этнический ареал представлен на геногеографических картах. Генофонд пришлого населения легко реконструируется по этим картам по информации об источниках миграций.
При визуализации картографических моделей использовали «универсальную» шкалу интервалов, разработанную для генетических маркеров с большим разбросом частот [50]. В основной части диапазона частот (от 5 до 60%) эта шкала строго равномерна (интервалы следуют через 5%), но интервал низких частот разбит на три, а в области высоких частот, наоборот, интервалы следуют через 10%. Такой подход позволяет ограничить число интервалов (более 17 цветов становятся трудно различимы), при этом контрастным серым цветом выделены частоты ниже 1% (т. е. ниже 1% уровня полиморфизма).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Геногеографические карты распространения 45 фармакогенетических маркеров в народонаселении Северной Евразии и сопредельных стран представлены на сайте (см. приложение), а основные характеристики их изменчивости — в табл. 2. Хотя пространственная изменчивость каждого маркера уникальна (ни одна карта не повторяет другую), анализ карт позволил выделить три основных паттерна изменчивости: клинальной изменчивости, равномерного распределения и «очаговой» изменчивости (см. рис. 1рис. 3). Не имея возможности в данной публикации описать все 45 карт, мы выбрали 12 из них, иллюстрирующих каждый из трех паттернов пространственной изменчивости (по 4 карты на каждый паттерн), характеристики этих 12 маркеров представлены в табл. 3.

Паттерн клинальной изменчивости

Паттерн градиентного изменения (клинальной изменчивости) частоты генетических маркеров по оси «восток-запад» является основным для генофонда Северной Евразии. Он был выявлен при анализе классических маркеров [49, 51] и подтвержден данными ДНК маркеров [49]. Более того, именно этот паттерн характерен и для культуры древнейшего населения Северной Евразии [49, 52]. Данный факт может служить указанием на то, что он сформировался на самых древних этапах истории населения и сохранился до современности. Поэтому закономерно, что паттерн клинальной изменчивости ярко проявился и на картах распределения целого ряда фармакогенетических маркеров (см. рис. 1).
На карте распределения частоты VKORC1 rs9923231-T(А) (рис. 1А) паттерн проявляется очень четко: минимум на западе европейской части России и на Кавказе, плавное увеличение на восток Евразии. Показательно, что и значения, промежуточные между западным и восточным «полюсами», находятся не на Урале, а в Западной Сибири, как на первой компоненте генофонда Северной Евразии и на карте археологических признаков эпохи палеолита [49, 52]. Минимальный интервал частоты приходится на ареал восточных славян и народов Балтийского региона, где 0,3 ≤ q < 0,4 (здесь и далее q — частота). Этот ареал низких частот на восток простирается до Волги, включая в себя коренное население Мордовии. От области низких частот идет их плавное повышение на запад Европы и на юг. На востоке Северной Евразии область максимальных частот (q > 0,80) начинается с меридиана популяций тувинцев и монголов, достигая максимума (более 90%) на восточном побережье материка — у коренных народов Амура, эвенов, эвенков, а также в континентальных областях у бурят.

На карте распределения частоты COMT (rs4680-A) (рис. 1Б) мы видим тот же вариант клинальной изменчивости, но с меньшим диапазоном частоты (0,44 вместо 0,65; см. табл. 2): при прежнем максимуме (интервал 0,6 ≤ q < 0,7) на западе, частоты на востоке падают лишь до 20–30%, соответственно генетическое разнообразие намного меньше (FST = 0,02; см. табл. 2), чем на предыдущей карте (FST = 0,07; см. табл. 2). Область высоких частот этого маркера (0,5 ≤ q < 0,7) расположена в европейской части материка, но расширяется на восток, захватывая популяции Волго-Уральского региона (марийцев, чувашей, удмуртов, татар). Область средних значений простирается дальше на восток, охватывая бассейн Енисея, но остальная область низких частот (0,2 ≤ q < 0,35) в целом соответствует ареалу высоких частот предыдущей карты.
На карте распределения частоты CES1 (rs2244613-C) (рис. 1В) паттерн клинальной изменчивости является почти полностью вторит паттерну VKORC1 (rs9923231-T(A)) (см. рис. 1А): область максимумов (0,55 ≤ q < 0,8) находится на востоке Северной Евразии, область средних частот (0,40 ≤ q < 0,50) вновь находится в Западной Сибири. Область минимумов (0,10 ≤ q < 0,25) охватывает Западную Европу, частоты в которой еще ниже, чем у популяций восточных славян.
На карте распределения частоты IFNL3 (rs8099917-C) (рис. 1Г) паттерн клинальной изменчивости ослаблен узким диапазоном частот (0,25; см. табл. 2). Однако минимальные частоты, как и на картах рис. 1Б, сосредоточены на востоке Северной Евразии, а максимальные (0,24 ≤ q ≤ 0,28) в Европе (от Карелии до Италии) и на Кавказе, хотя и не охватывают основную часть Европы. При столь узком диапазоне невысоких частот (0,02 ≤ q ≤ 0,28) клинальная изменчивость становится менее четкой, поскольку возрастает роль ошибки выборки.

Паттерн равномерного распределения

Условно равномерное распределение частоты признака не означает, что во всех точках пространства он встречен с одинаковой частотой. Основные черты такого паттерна — встречаемость практически во всех изученных популяциях, но отсутствие четкой клинальной изменчивости в масштабе всего изучаемого региона. При этом в отдельных частях картографируемого региона можно наблюдать закономерности. При выявлении резких подъемов или спадов частоты в отдельных областях важно — особенно при низких частотах признака — обращать внимание на число изученных популяций в этой области и размер выборки, поскольку эти особенности могут быть связаны с ошибкой выборки. Если же такие особенности характерны не для одной, а для нескольких соседних популяций, то это определенно указывает не на случайную флуктуацию частоты, а на закономерность для данной группы популяций.

На карте распределения частоты CYP2C9 (rs1057910-C) (рис. 2А) поражает равномерность пространственной изменчивости этого ДНК-маркера в Северной Евразии. Несмотря на низкую среднюю частоту (q = 0,08; см. табл. 2), едва превышающую 5%-й уровень полиморфизма, у большинства народов региона частота этого ДНК-маркера практически одинакова и варьирует в узких пределах 0,03 ≤ q ≤ 0,10. Из закономерностей можно лишь отметить повышение частоты почти у всех народов Кавказа и Закавказья. Другие единичные всплески повышенной частоты (в Карелии, в Таджикистане и на Чукотке), как и единичные провалы частоты («серая зона» частоты ниже 1% в Якутии) не образуют закономерностей.
На карте распределения частоты ITGB3 (rs5918-G) (рис. 2Б) мы вновь видим равномерность распределения при почти таком же узком диапазоне частоты (0,02 ≤ q ≤ 0,28) и столь же низкой средней частоте (q = 0,11). Однако нарушения равномерности уже закономерны: область более высоких частот тянется почти непрерывной полосой от Балтийского региона до устья Енисея. Второе увеличение частоты обнаружено на юге Северной Евразии — в Таджикистане и Южной Сибири.
На карте распределения частоты MTFHR (rs1801131-С) (рис. 2В), хотя средняя частота маркера (q = 0,31; см. :tab_2) в три раза выше, чем на предыдущих картах, мы вновь видим равномерное распределение этого маркера на обширном пространстве. Область средних значений частоты (0,25 ≤ q < 0,35) занимает практически всю территорию Северной Евразии, обнаруживая лишь два всплеска частоты в Якутии и Таджикистане.
На карте распределения частоты ABCB1 (rs1045642-G) (рис. 2Г) средняя частота достигает q = 0,48 (см. табл. 2) при том же диапазоне частот, что и на предыдущей карте (0,32; см. табл. 2) и незначительно превышая диапазон частоты на рис. 2А (0,19) и рис. 2Б (0,26). Практически все пространство Северной Евразии и сопредельных территорий занято средними интервалами частоты маркера (0,40 ≤ q < 0,55). Незначительное снижение частоты обнаружено на севере Средней Сибири в ядре, объединяющим популяции хантов, манси, кетов, ненцев и селькупов, а также в двух популяциях Европы — Карелии и Молдавии. Подъемы частоты так же разбросаны по региону — частоты q > 0,6 обнаружены на юго-западе Европе, у евреев-ашкенази, алтайцев, эвенов и народов Амура. Такие локальные небольшие подъемы и снижения частоты не нарушают общего равномерного распределения частоты маркера.
В целом, эта серия карт, как и предыдущая, демонстрирует, что паттерн изменчивости не зависит от частоты фармакогенетического маркера: и при низких, и при высоких частотах может проявиться паттерн изменчивости, отражающий равномерное распределение частоты маркера по обширной территории картографируемого региона.

Паттерн «очаговой» изменчивости

Паттерны равномерного распределения и клинальной изменчивости характерны для фармакогенетических маркеров, встречающихся практически на всем пространстве Северной Евразии и сопредельных стран. Паттерн маркеров, которые встречаются лишь в одной, пусть даже большой, части этого региона, а в других областях не обнаружены, можно условно назвать «очаговой» изменчивостью, причем обычно частоты в «очаге» невелики. При чтении карты следует помнить, что серым фоном отмечены те популяции, в которых маркер либо отсутствует, либо ему не удалось преодолеть барьер 1% уровня полиморфизма.
На карте распределения частоты Factor II (rs1799963-А) (рис. 3А) с диапазоном частот (0 ≤ q ≤ 0,10; см. табл. 2) единая область встречаемости этого маркера тянется сплошной полосой по южным областям изучаемой территории от Средиземноморья до Туркмении, охватывая все народы Кавказа (за исключением лишь ингушей и чеченцев) и достигая максимума в Закавказье. За пределами южного очага находятся только две популяции с ненулевой частотой маркера — народов Мордовии (q = 0,05) и сибирских татар (q = 0,02).
На карте распределения частоты Factor V Leiden (rs6025-А) (рис. 3Б) диапазон частот почти такой же (0 ≤ q ≤ 0,13; табл. 2), но область очага намного шире: она охватывает сверх ареала предыдущей карты еще и значительную часть населения Восточной Европы и Волго-Уральского региона. Максимальные частоты встречены на юге Европы, на Кавказе и в Приуралье (удмурты, марийцы, чуваши). За пределами «очага» маркер обнаружен лишь на Алтае на пределе 1%-го уровня полиморфизма.
На карте распределения частоты TPMT (rs1800460-А) (рис. 3В), несмотря на чрезвычайно узкий диапазон частот (0 ≤ q ≤ 0,04), не преодолевший даже 5%-й барьер полиморфизма, область очага очень велика. Она охватывает всю Европу (за исключением самого юго-запада, но скорее всего это связано с малым размером выборки басков, испанцев и французов; n = 29), Урал, Западную Сибирь, Казахстан и доходит до Хакассии. Своеобразной особенностью маркера является его отсутствие в большинстве популяций Кавказа, за исключением Центрального Кавказа (ингуши, осетины, чеченцы) и северного Дагестана.
На карте распределения частоты CYP2C19 (rs4986893-А) (рис. 3Г) площадь «очага» столь велика, что занимает почти всю азиатскую часть региона (за исключением Таджикистана и Туркмении), заходя отдельными языками и на европейскую часть: в Предкавказье (ногайцы), на Кавказ (осетины) и Поволжье (марийцы, татары, удмурты, чуваши). Максимальных частот маркер достигает на Дальнем Востоке у народов Амура (q = 0,14) и эвенов (q = 0,10), а также в Хакассии (q = 0,10). При этом диапазон частот узок (0 ≤ q ≤ 0,14; см. табл. 2), и сами частоты такого же порядка, что и у других маркеров, представленных на рис. 3, но занимающих намного меньший ареал. Карты рис. 3 свидетельствуют, что при низких частотах и малой изменчивости область распространения маркера может быть самой разной — от локального очага до очень обширной территории.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Для фармакогенетики имеют значение два вида различий между популяциями: различия в спектре фармакогенетических маркеров и различия в их частотах. Различия в частотах означают различную (иногда контрастную) частоту встречаемости аллеля в разных популяциях, тогда как различия в спектре отражают существование аллелей, которые могут быть распространенными в одной популяции, но почти отсутствуют в другой, вплоть до маркеров, специфичных для отдельных региональных групп населения.
Из трех паттернов, выявленных в нашем исследовании, паттерны клинальной и равномерной изменчивости отражают «различия в частотах» у разных популяций региона, но при этом фармакогенетический маркер присутствует практически у всех популяций. Паттерн «очаговой» изменчивости выявляет «различия в спектре» фармакогенетических маркеров у разных популяций.

В случае клинальной изменчивости (см. рис. 1) существуют два диаметральных «полюса» частот, между которыми лежат территории с переходными значениями признака. Как было показано, чаще «полюса» характерны для маркеров с большим диапазоном частот, но это условие не обязательное: даже при небольшом диапазоне частот можно наблюдать их четкий градиент. Клинальная изменчивость в масштабе Северной Евразии обнаружена у 6 из 45 маркеров (13% карт атласа; см. табл. 2).
В случае равномерной изменчивости (см. рис. 2) различия в частотах или невелики, или всплески и провалы разбросаны по ареалу без четкой закономерности в масштабе всего изучаемого региона. При этом рассмотрение отдельных областей позволяет указать на локальные закономерности, которые могут стать объектом отдельного исследования. Равномерная изменчивость в масштабе Северной Евразии обнаружена у 12 из 45 маркеров (27% карт атласа; см. табл. 2).
При паттерне «очаговой» изменчивости у одних популяций маркер удается обнаружить, в других он отсутствует полностью или же не достигает 1%-го уровня полиморфизма в данной популяции. Ареал присутствия маркера может быть различным (см. рис. 3) — от небольших компактных «очагов» до обширных областей. При попытке выявить закономерности изменчивости маркера в ареале «очага» очень важно учитывать ошибку выборки, так как малые объемы выборок при низких частотах признака могут исказить картину. «Очаговая» изменчивость в масштабе Северной Евразии самая частая — она обнаружена у 27 из 45 маркеров (60% карт атласа; см. табл. 2).

Картографический атлас — это систематическое собрание взаимоувязанных и взаимодополняющих друг друга карт, выполненное как целостное произведение [53]. Созданный фармакогенетический атлас включает карты 45 ADME-маркеров в 21 гене, но общее число маркеров, для которых доказана фармакогенетическая значимость, составляет несколько сотен [2, 54]. Это одна из причин, почему составленные карты, удовлетворяющие формальным требованиям к понятию картографического атласа [53], мы называем лишь «первой рабочей версией» такого атласа. Ведь в эту версию включены лишь те из важнейших фармакогенетических маркеров, которые вошли в одну из широкогеномных панелей Illumina, а ряд важных маркеров оказался пропущен. Вторая причина связана с подробностью популяционного изучения. Карты основаны хотя и на большом числе популяций (K = 50), но средний объем выборки невелик (n = 44), поэтому построенные версии карт выявляют лишь общие закономерности в распространении каждого изученного маркера, а погрешность в определении частоты отдельно взятого маркера в отдельно взятой популяции может быть существенной. Все это указывает на необходимость дальнейшего накопления данных, которое уже начато в целом ряде исследований [15].
Тем не менее уже созданная первая версия фармакогенетического картографического атласа позволяет сделать не только наблюдения об изменчивости каждого конкретного маркера, но и ряд общих выводов. Например, атлас показывает, что средняя частота маркера и отдельные факты о его встречаемости в тех или иных популяциях не могут служить указанием на тип его распределения в пространстве. Для выявления такого паттерна изменчивости нужны иные инструменты, и наиболее адекватным является геногеографическая карта. Анализ совокупности таких карт позволяет выявить локальные области, требующие отдельного специального анализа, поскольку в них проявляются собственные закономерности. К таким областям относят Западную Европу, Кавказ, Дальний Восток, север Сибири и ряд других. Можно прогнозировать, что при широком охвате этих регионов популяциями, изученными по фармакогенетическим маркерам, в них будут выявлены важные закономерности, которые, конечно же, не сводятся только к трем основным паттернам, описанным в данной работе.
Что касается возможного применения созданного атласа в практике фармакогенетических исследований, то карты предоставляют большой объем полезных данных: указывают частоты каждого из 45 фармакогенетических маркеров для групп населения по всей территории России и сопредельных стран. Однако применение частот, указанных на картах, необходимо производить с учетом трех ограничений: ошибки выборки, привязки к коренному населению и популяционного (а не индивидуального) характера этих данных.

Первое ограничение обусловлено тем, что средний объем выборки в нашем исследовании составляет 44 индивидуума (88 хромосом), поэтому при частоте, допустим, 25%, доверительный интервал включает погрешность ± 6%. Этот доверительный интервал намного уже на территории России (где выборки большие) и шире на многих сопредельных территориях (выборки в опубликованных данных невелики). Для учета флуктуации доверительного интервала в атласе карты частоты признака могут сопровождаться картами надежности [55].
Второе ограничение связано с тем, что на каждой территории карты представляют генофонд ее коренного населения. Поэтому для оценки встречаемости фармакогенетического маркера, например, в русском населении Сибири следует использовать значения, указанные на картах не для Сибири, а для источника миграции, например Центральной России. Таким образом, зная генеалогию пациента, с помощью картографического атласа можно сконструировать его «фармакогенетический портрет», если нет возможности тестировать индивидуальный генотип пациента.
Третье ограничение присуще всем популяционным фармакогенетическим работам: генотип каждого отдельного пациента не обязательно воспроизводит средние характеристики генофонда его популяции, но эти популяционные характеристики являются наилучшей возможной аппроксимацией индивидуального генотипа. Это позволяет использовать общепринятые фармакогенетические протоколы, но вместо индивидуального генотипа учитывать усредненный генотип, основанный на частотах аллелей в данной популяции. При очевидных ограничениях такого подхода в мировой литературе сформировалось мнение, что он оптимален в тех случаях, когда индивидуальный генотип пациента неизвестен или его сложно получить в конкретных социально-экономических условиях. В последующих работах нами планируется провести фармакоэкономический анализ значимости популяционных частот, основанный на экономической оценке стоимости корректировки последствий не оптимально подобранных доз.

ВЫВОДЫ

По данным о 50 популяциях России и сопредельных стран создан картографический атлас распространения 45 фармакогенетических маркеров. Геногеографический атлас содержит 45 карт, демонстрирующих частоту встречаемости фармакогенетических маркеров в широком круге популяций России в виде, доступном для специалистов разного профиля и различного уровня специальной подготовки.
Фармакогенетический атлас населения России и сопредельных стран выявил три основных паттерна пространственной изменчивости ADME-генов, генов, кодирующих фармакодинамические мишени лекарственных средств, и генов, кодирующих компоненты системы гемостаза. Паттерн клинальной изменчивости (градиентного изменения частот фармакогенетических маркеров по оси «восток-запад») объединяет маркеры, следующие основной закономерности изменчивости всего генофонда народонаселения Северной Евразии. Паттерн равномерного распределения выделяет группу маркеров, средняя частота которых характерна для большинства регионов России. Паттерн «очаговой» изменчивости объединяет маркеры, характерные только для определенной группы этносов и отсутствующие в других регионах.
Нехватка информации о распространенности фармакогенетических маркеров среди этнических групп России приводит к невозможности внедрения алгоритмов персонализации, разработанных для популяций Западной Европы: имеются многочисленные примеры, когда стандартизированный алгоритм подбора дозы жизненно важного препарата оказывался недостаточно эффективен в других регионах. Для адаптации фармакогенетических алгоритмов к населению РФ необходимы данные о распространенности клинически значимых маркеров в российских популяциях. Данная работа представляет большой объем новых данных в систематическом виде и тем самым вносит некоторый вклад в разработку этого важного направления, требующего специального планирования и дополнительных масштабных исследований.

КОММЕНТАРИИ (0)